盐酸利托君片在产科中应用的安全性文献分析

盐酸利托君片在产科中应用的安全性文献分析

任鹏宇彭丹冰

任鹏宇1彭丹冰21贵州省药品评价中心贵州贵阳550008；2贵州省药品评价中心贵州贵阳550008

【摘要】目的：欧盟组织已经提出短效β受体激动剂在产科中应用存在心血管事件的风险性[1]，为此该类药物在中国市场的应用也同样需要提高警惕性，为了该类药品上市后能更好的适用有需人群及风险最小化。我国开始对短效β受体激动剂开展安全性监测和文献研究。方法：检索万方医学数据库和Pubmed数据库所载的盐酸利托君片的不良反应文献，对16篇中文文献及6篇外文文献所报道的病例报告进行统计分析。结果：盐酸利脱君片发生ADR损害主要累及心血管系统及胃肠道系统为主，主要的临床表现为：心悸、心慌、母体或胎儿心率加快、心律失常。在产科中应用的确存在心血管事件风险，在文献评价中心血管不良反应事件占了全部不良反应事件的63.14%。结论：组织相关企业开展沟通会，修改说明书，或者将此类药物品开展重点监测。

【关键词】盐酸利脱君片；不良反应；产科；文献分析

Abstract：ObjectiveTheorganizationhasputforwardashort-actingbetaagonistsinobstetricapplicationexiststheriskofcardiovascularevents，ApplicationintheChinesemarketforthesedrugsarealsoneedtoenhancevigilance，Inordertobetterafterthedrugslistedapplicabletothecrowdandminimizerisk.Ourcountrystartedtodosafetymonitoringofshort-actingbetaagonistsandliteratureresearch.Methods：RetrievaloftenthousandmedicaldatabaseandPubmed，junhydrochloridecontainedinthedatabaseofadversereactionstotheliterature，On16papersinChineseliteratureand6casesofforeignliteraturereportreportforstatisticalanalysis.Results：Hydrochloricacid，takeoffyourADRdamageoccurredmainlyinvolvingthecardiovascularsystemandgastrointestinalsystemisgivenpriorityto，Themainclinicalmanifestationis：heartpalpitations，flustered，maternalandfetalheartrate，arrhythmia.Inobstetricapplicationdoestheriskofcardiovasculareventsintheliteratureevaluationcentervascularadverseeventsaccountedfor63.14%ofalladverseevents.Conclusion：organizingrelevantenterprisestocarryoutcommunication，modifyspecifications，orsuchitemstocarryoutthekeymonitoring.

Keywords：Thegentlemanoffhydrochloride；Adversereactions；Thematernity；Literatureanalysis

2013年10月25日，欧盟发布消息限制“短效受体激动剂”使用的新建议。这类药物的口服和栓剂剂型不再用于产科适应症，如抑制早产或宫缩频繁。但在某些特定条件下，这类药物的注射用剂型仍可用于短期产科的应用。上述建议是在欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）的一项回顾性评估之后决定的；高剂量短效受体激动剂作为子宫收缩抑制剂（抑制子宫收缩的药物）时的存在心血管风险（影响心脏和血管的问题）。PRAC得出结论，短效受体激动剂用于产科适应症时，母亲和胎儿均有发生严重心血管不良事件的风险，有数据提示多数发生于长期使用时。鉴于存在心血管风险以及关于这些药物口服和栓剂剂型疗效的数据非常有限，PRAC认为，此类药物口服或栓塞制剂在产科的获益不再大于风险，因此不再用于产科适应症[1]。为了解“短效受体激动剂”在我国的临床使用及安全情况，笔者选择了在我国医疗机构中应用较多盐酸利脱君片进行了文献研究。

1.文献研究

1.1文献研究设计

1.1.1.根据研究目的制定计划，制定文献的纳入/排除标准；

1.1.2计算机数据库检索，查找相关文献；

1.1.3筛选合格的研究；

1.1.4对纳入的研究进行严格的质量评价；

1.1.5提取数据；

1.1.6统计学分析：评价其安全性的数据作描述性分析；

1.1.7分析结果并得出结论。

☆原始研究数据不完整或者有疑问时，通过与作者联系取得详细信息。

1.2纳入/排除标准

凡盐酸利脱君片上市后用于临床产科的研究报告中（包括回顾性分析），能根据文献资料判定为盐酸利脱君片所致不良反应/事件或文献本身已确认为盐酸利脱君片所至不良反应/事件者，均可纳入。凡具备以下情况之一的文献排除：

（1）动物、细胞实验研究；

（2）未观察盐酸利脱君片的不良反应或无法从文献中提取有效的安全信息；

（3）同一人群资料的重复研究结果或重复发表的文献；

（4）无病例资料的临床体会；

（5）综述等二次文献；

1.3资料检索

文献检索采用计算机检索。电子检索数据库为万方医学数据库（www.wanfangdata.com.cn）和英文电子文献检索数据库为Pubmed数据库（www.pubmed.org）。检索策略：确保查全率为前提。检索关键词词为“盐酸利脱君片”及“产科”。英文检索关键词为“shortactingbeta-agonists”及“obstetric”。年限为1980年1月1日—2014年9月18日，未进行其他限定。

1.4文献筛选

通过阅读标题和摘要去除不相关研究，依据“纳入/排除标准”初步筛选出应纳入和排除的文献，在不能明确不符合排除的文献是否应纳入时，先归于纳入文献范围，获取应纳入文献的全文文本，通过阅读全文最终决定是否纳入。对于研究中资料缺乏或描述不清的，通过写信与作者联系获得详细资料，若回信得到的信息符合“纳入标准”则纳入该研究；如不符则被排除；如无回信，则列为“待评价的研究”；同一研究在多处发表时，只采用其中数据最完整的一篇，其余被排除。

1.5资料提取

所提取的数据包括研究特征、不良反应发生情况描述、用药情况、合并用药情况、不良反应转归、因果关系等内容。研究特征包括研究的出版杂志、出版语言、出版年份、主要研究者姓名。

1.6质量评价

1.6.1纳入文献的质量评价1

针对安全性的描述性分析所纳入文献的质量评价采用中国循证医学中心推荐的不良事件/安全性评价的证据分析标准。但文献质量评价结果与药品安全性文献评价结论并无必然联系。详见表1。

1.6.2不良反应病例的因果关系判定标准

（1）时间顺序：前因后果，即使用药品在不良事件发生前。

（2）联系强度：与对照比较关联度大小指标，越大提示因果关系存在的可能性越大，例如比值比（oddsratio，OR）和相对危险度（relativerisk，RR）。

（3）存在剂量－效应关系。

（4）暴露与不良事件分布一致。

（5）可重复性。

（6）医学或生物学上合理。

（7）终止效应：去除某因素（如某药品），不良事件消失。

一般而言，满足上述标准越多，存在因果关联的可能性越大。

2.结果

2.1文献搜索及质量评价结果

按检索策略和资料收集方法，并增大检索范围，将输入关键词后，共检索出80篇中文文献，61篇外文文献，经过阅读文题、摘要、全文后，排除中文文献64篇，外文文献55篇。排除的原因：不属于安全性研究范畴，细胞实验、无法提取有效的安全信息，二次文献等。最终，本次研究用于盐酸利脱君片在产科中应用安全性分析的文献筛选结果为22篇，16篇中文发表，6篇外文发表；其中3B有9篇，[5]有1篇。

2.1.2文献纳入、分类说明

本次研究用于盐酸利脱君片在产科中的安全性分析的文献筛选结果为22篇。

2.1.3短效β受体激动剂相关药物在产科中所致ADR的描述性分析

2.1.3.1用药人群为全世界人群

纳入研究的盐酸利脱君片用药总人数为2022人。用药人群均为女性。年龄范围在23岁至35岁之间，给药方式为静脉滴注及口服。

2.1.3.2所致ADR表现

22篇文献，涉及2022人在使用盐酸利脱君片后观察到ADR数为非0的文献有17篇，涉及1922名患者，其中有399名发生不良反应，有3篇外文文献及2篇中文文献的ADR临床表现记录不详。

ADR非0的研究

17篇ADR非0的研究中有399名发生不良反应。主要为23岁至35岁之间女性人群，治疗范围包括先兆早产及支气管哮喘等（详见表2）。

2.1.3.3ADR发生率

根据文献报道ADR的例数计算盐酸利脱君片所致ADR发生率，从统计结果来看，发生心血管系统损害的ADR例次占了很大比例，为63.14%。且有外文文献报道了长期大量使用短效β受体激动剂会造成胎儿出生后成长为儿童导致自闭症发生及胎儿血管瘤的发生[2]。

3.讨论

3.1本次文献研究及数据研究得出结论：

3.1.1盐酸利脱君片发生ADR损害累及多个系统，未报道因ADR导致死亡的情形，报道的ADR经减慢滴速、停药、对症治疗等处理后均消退或好转。

3.1.2文献分析及数据研究得出结论：盐酸利脱君片发生ADR损害主要累及心血管系统及胃肠道系统为主，主要的临床表现为：心悸、心慌、母体或胎儿心率加快、心律失常。

3.1.3在产科中应用的确存在心血管事件风险，在文献评价中心血管不良反应事件占了全部不良反应事件的63.14%。

3.1.4外文文献中还记载了了长期大量使用短效β受体激动剂会造成胎儿出生后成长为儿童导致自闭症发生及胎儿血管瘤的发生[2]。两者均为较为少有的不良反应个案报道，均发生在国外，我国文献中暂无介绍，是否与种族人群及生活环境等有关联，目前尚缺少相关理论依据。

4.建议

4.1鉴于欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）于2013年10月25日宣布短效β受体激动剂的口服和栓塞制剂不能再用于产科，因为此类药物的口服制剂存在母体及胎儿的心血管风险，并要求在2013年11月将修改说明书，将在产科中应用这一适应症撤销。并将此消息通过行政卫生部门传达到各个医疗机构，但是并未收到其他国家对短效β受体激动剂的相关建议，故我们国家也同样可效仿欧盟做法，组织相关企业开展沟通会，修改说明书，或者将此类药物品开展重点监测。

4.2因为此类药物缺少相关文献量，故可扩大文献范围更进一步的研究。

参考文献：

[1]国家药品不良反应监测中心.药物警戒快讯[J].中国药物警戒，2014，1（11）：61-64.

[2]MayerM1，MinichmayrA，KlementF，Inuterobeta2adresergicagonistexposureandadverseneurophysiologicandbehavioraloutcomes[J].Molecules，2008，13（9）：149-157.

作者简介：

任鹏宇，男，医学硕士，医师，药品监测与评价。

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