BAFF在B细胞发育、分化及自体免疫性疾病中的作用机制研究进展

BAFF在B细胞发育、分化及自体免疫性疾病中的作用机制研究进展

毛建峰

复旦大学附属上海市第五人民医院201100

摘要：B淋巴细胞激活因子是肿瘤坏死因子的家族成员之一，其在人体内部主要以可溶性配体和膜结合蛋白质的形式出现，对B淋巴细胞的发育、自身免疫性疾病和细胞内信号转导过程发挥着重要的作用。B淋巴细胞激活因子在将来可能作为B细胞性疾病的目标治疗靶位之一，而B细胞受体的阻断剂也可能成为一种潜在的治疗B细胞性自身免疫类疾病的治疗剂。B淋巴细胞激活因子及其受体的发现和相关研究的展开，为研究B细胞的生物学功能和自身免疫类疾病的治疗提供了广阔的应用前景，但是关于B淋巴细胞激活因子在正常B细胞群体中的详细作用机制有待于进一步的详细研究。

关键词：BAFF；B细胞；自体免疫性疾病；作用机制

B淋巴细胞激活因子（B-cellactivatingfactor，BAFF）是肿瘤坏死因子的家族成员之一，主要由巨噬细胞、树突状细胞和T免疫细胞等骨髓系细胞分泌产生，现代医学研究结果显示[1]：BAFF在淋巴细胞免疫中发挥着重要的作用，其在人体内部主要以可溶性配体和膜结合蛋白质的形式出现，BAFF可溶形式的细胞外呈多聚化现象，具有一定的生物活性，而BAFF的膜结合蛋白形式与增殖诱导配体具有一定程度的同源性特征。与此同时，B淋巴细胞激活因子作为肿瘤坏死因子的家族成员之一，其对B淋巴细胞的发育、自身免疫性疾病和细胞内信号转导过程发挥着重要的作用，现分别综述如下：

1、B淋巴细胞激活因子对B淋巴细胞发育的影响

B淋巴细胞主要由骨髓产生，在外周器官（例如脾脏等）中发育成熟，其在脾脏中发育过程中会经过T1和T2两个过渡期，在B淋巴细胞过渡成熟期间，大部分会死亡，只有少部分细胞会最终成为成熟的B淋巴细胞。由此也可以推断出，B淋巴细胞的成熟实际上也经历了残酷的细胞选择过程，在这一过程中，BCR（B淋巴细胞受体）发挥了重要的作用，但Tian，Yu，Zhu，Yan-feng，Wu，Zhenetal在文献研究[2]中证实了B淋巴细胞受体并不能诱导B细胞的发育，其主要功能是诱导B细胞的凋亡，这也从一个侧面反映出了有其他细胞因子也同时参与了B淋巴细胞的发育。

廖黔华，郭林凯，罗十之等[3]通过实验研究证实了B淋巴细胞激活因子是参与B淋巴细胞发育成熟的关键物质之一，其和抗-u抗体能够同时作用于T2期发育的B淋巴细胞，进而诱导B细胞的成熟，最近的一项动物实验发现[4]，在丢失BAFF基因的实验小鼠体内，B淋巴细胞的发育停止在T1期，而在BAFF过度表达的实验小鼠体内，B细胞出现过度增生现象，甚至有红斑狼疮样症状出现，这些实验结果都可以说明BAFF在脾脏内对B细胞的发育发挥着不可替代的作用。

2、BAFF对自身免疫性疾病的作用

B淋巴细胞激活因子能够促进B细胞的发育和分化，但过量B淋巴细胞激活因子能够导致B细胞过度活化引起某些免疫系统类疾病发生，例如风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等。有关动物实验的文献研究显示[5]，B淋巴细胞激活因子过度表达的小鼠体内，其自身耐受性受到了不同程度的破坏，在血清中能够检测到很多自身抗体，而实验动物的外在表现是严重的血管性肾炎和系统性红斑狼疮。

XiaofangCai，XiaoboXing，JiyeCaietal也在文献研究中[6]证实了在系统性红斑狼苍模型小鼠体内，血清的B淋巴细胞激活因子明显升高，由此可以推断出B淋巴细胞激活因子的血浆浓度水平与自身免疫类疾病病情的进展有着密切的联系。

3、BAFF对细胞内信号转导过程的影响

B淋巴细胞激活因子对B细胞的发育作用以及对自身免疫性疾病的作用都是通过影响细胞内信号转导过程而实现的。大多数肿瘤坏死因子TNF的信号转导通路都是通过转录因子NF-kB实现的。龚燕萍，张红星，赵超等的研究证实了[7]：B淋巴细胞激活因子能够与相应的受体结合，激活转录因子NF-kB，进而促使细胞中某些凋亡基因发挥转录作用。另外，B淋巴细胞激活因子能够特异性的激活休眠状态的原代B细胞中NF-kB二聚体（p50/p50和p50/RelB），而后者在B淋巴细胞的分化和发育过程中发挥着重要的作用。

CD40L对B细胞的激活作用机制主要是通过NF-kB二聚体而实现的，后者能够显著性提高Bcl-2蛋白的表达能力，但并不会使Bcl-Xl水平增加。Hallab，N.J.，Caicedo，M.，Epstein，R.etal在文献研究中[8]发现了Bcl-2转基因实验小鼠体内会出现B细胞和浆细胞的显著性增加，同时，生发中心过多的Bcl-2的表达也能对B细胞的凋亡发挥抑制作用，进而破坏B细胞的阴性选择功能，于是，这种Bcl-2转基因实验小鼠就会出现B细胞凋亡数目降低和自身免疫类疾病，这一实验结果与B淋巴细胞激活因子转基因小鼠的表型具有一致性。

4、总结

B淋巴细胞激活因子作为肿瘤坏死因子TNF家族中的一员，具有明显的B细胞特异性，在将来可能作为B细胞性疾病的目标治疗靶位之一，而B细胞受体的阻断剂也可能成为一种潜在的治疗B细胞性自身免疫类疾病的治疗剂[9]。B淋巴细胞激活因子及其受体的发现和相关研究的展开，为研究B细胞的生物学功能和自身免疫类疾病的治疗提供了广阔的应用前景，但是关于B淋巴细胞激活因子在正常B细胞群体中的详细作用机制有待于进一步的详细研究。

参考文献：

[1]赵琳，肖燕，金润铭等.微小RNA在B淋巴细胞发育及B淋巴细胞肿瘤中的作用[J].实用儿科临床杂志，2012，27（15）：1201-1203.

[2]Tian，Yu，Zhu，Yan-feng，Wu，Zhenetal.AnoptimizedBlymphocytestimulator（BLyS）antagonistpeptideinhibitstheinteractionofBLySwithBCMA[J].BiotechnologyLetters，2013，35（4）：523-528.

[3]廖黔华，郭林凯，罗十之等.肾虚型类风湿关节炎与B淋巴细胞人免疫球蛋白GFc段受体Ⅱb的相关性研究[J].中国中西医结合杂志，2013，33（9）：1203-1207.

[4]付蓉，邵宗鸿，和虹等.免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓B淋巴细胞数量及凋亡相关蛋白水平[J].中华血液学杂志，2002，23（5）：236-238.

[5]王月，牛坚.同种大鼠骨髓间充质干细胞诱导调节性B淋巴细胞的免疫负调节作用[J].中华器官移植杂志，2013，34（7）：428-431.

[6]XiaofangCai，XiaoboXing，JiyeCaietal.ConnectionbetweenbiomechanicsandcytoskeletonstructureoflymphocyteandJurkatcells：AnAFMstudy[J].Micron：Theinternationalresearchandreviewjournalformicroscopy，2010，41（3）：257-262.

[7]龚燕萍，张红星，赵超等.IL-10+CD19+调节性B淋巴细胞在慢性乙型肝炎患者外周血中的表达[J].中华检验医学杂志，2014，37（2）：100-104.

[8]Hallab，N.J.，Caicedo，M.，Epstein，R.etal.Invitroreactivitytoimplantmetalsdemonstratesaperson-dependentassociationwithbothT-CellandB-Cellactivation[J].Journalofbiomedicalmaterialsresearch，PartA，2010，92A（2）：672-682.

[9]杨西超，朱平，王彦宏等.干燥综合征患者唇腺组织与外周血B淋巴细胞活化因子及其受体的表达及意义[J].中华风湿病学杂志，2010，14（4）：240-243，后插1.