直肠癌治疗进展

直肠癌治疗进展

韩振华

韩振华（山西太原晋西医院030000）

【中图分类号】R735.3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2010)25-0327-02

直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤。2008年，美国共有40余万例新发的直肠癌。局部复发和远处转移是直肠癌治疗失败的主要原因。因此，如何开展直肠癌多学科综合治疗，降低局部复发率和远处转移，提高患者无病生存时间是直肠癌研究的热点。本文重点讨论近年直肠癌治疗中的几个热点问题。

直肠癌治疗中新辅助放化疗的价值已获得了明确证据，成为局部进展期直肠癌治疗的金标准，全直肠系膜切除（TME）和环周切缘阴性可以降低局部复发率，改善远期生存率。当前，腹腔镜结肠癌手术可减少麻醉药和口服镇痛剂的使用，显著缩短住院时间，进食和肠道功能恢复较快。但腹腔镜技术是否同样适用于治疗直肠癌尚不清楚。在某些成熟的前瞻性随机试验完成之前，腹腔镜技术用于直肠癌的治疗仅限于临床试验。

1、远端切缘和环周切缘

长期以来，人们有一种错觉，认为手术切除范围越大越彻底，越符合根治要求。因此几十年来将腹会阴联合切除术（APR）视为直肠癌的金标准术式。腹部永久性结肠造口是直肠癌患者必须接受的一个结局和为争取长期生存所必须付出的代价，甚至争取作扩大淋巴清扫范围的手术来达到手术的彻底性。当然患者为此付出的代价就不只是结肠造口的问题，还有排尿生殖功能的长期障碍。1938年Miles提出，不论直肠癌的部位，其肠壁淋巴扩散都有向上、向侧方和向下三个转移途径。近年来的研究表明，直肠癌的扩散并不是向上、下、侧三方向的，腹膜返折以上的直肠癌一般只向上扩散；腹膜反折以下的直肠癌也主要向上扩散，只有小部分向两侧扩散。同时，由于直肠癌远端肠管切除长度不够导致的局部复发也是公认的事实。随着TME手术操作原则的出现和实行，不但局部复发率出现了令人惊喜的下降，保肛手术的成功率显著提高，同时通过对直肠系膜解剖的了解和熟悉，为识别和保留自主神经提供了解剖学基础，从而为进一步保全排尿生殖功能和改善术后总的生活质量提供了保证。目前保肛手术的比例已达50％～70％，在专科医院中可能更高。术后排尿生殖功能约有70％左右恢复正常。在术后生活质量提高的同时，术后局部复发率已下降至10％左右，5年生存率提高到了70％以上。这表明生活质量的提高并没有牺牲或妨碍患者生存率的提高。这充分反映了“功能”与“根治”这二者的紧密结合丝毫不相矛盾。也许正是这种重视“功能”让人更注意操作的“根治”。也正是由于要追求“功能”的效果，在手术操作上提出了更高的要求和一致的意见：(1)不论保肛手术或腹会阴切除术，都必须遵循TME手术操作原则来进行；(2)手术不但要求直肠系膜筋膜的完整健全，远切端必须阴性。一般肿瘤远端肠段切除2cm已足够，同时还必须环切缘阴性，即组织学上肿瘤距直肠系膜筋膜≥2cm；(3)肠系膜下动脉在左结肠动脉起始部平面结扎切断即可．无需常规在肠系膜下动脉起始部进行结扎离断。

传统上对获得可接受远端切缘的关注是必要的，但在决定肿瘤局部控制方面，获得充分环周或放射状切缘的重要性更为重要。阳性放射状切缘可能始自原发肿瘤的扩散、受侵犯淋巴结的扩散或直肠系膜的肿瘤灶。TME不充分所致的阳性放射状切缘是局部复发和生存的独立预测因素。Hall等报道，阴性放射状切缘的患者，不仅复发率只有24%（阳性切缘的患者为50%），而且无病生存率和总生存率高于阳性切缘的患者。

2、新辅助放化疗促进肿瘤降期是进—步提高疗效的有效措施

自上个世纪90年代起广泛采纳了全系膜切除(TME)手术操作原则后，直肠癌的局部复发率已有了显著降低，5年生存率也相应提高。MemorialSloan-Kettering癌症中心对T3期直肠癌给予5-Fu/LV+放疗，之后按TME进行手术，术后再给予5-Fu/LV，结果显示病理完全消退(pCR)达13％，并达到极高保肛手术率。在判断嘉作APR的病例中89%完成了低位前切除（LAR）。局部复发率仅2%，3年生存率95%。通过肿瘤缩小完成保肛，肿瘤降期则是治疗后的重要参数。此后采用手术前放化疗取得保肛手术的比率高达70％以上，而且75％以上病例功能良好。如此高的保肛成功率关键得益于肿瘤降期，肿瘤缩小，特别是至少有13％～20％的病理肿瘤完全消退。而最近另一些报道的pCR可能还要高。Habr-Gama等报道的在260例低位直肠癌手术前放化疗的结果中显示临床肿瘤完全消退(cO期)22％未手术，临床未完全消退的病例中又有9％病理肿瘤完全消退(pO期)，总共肿瘤完全消退(0期)93例占37％，cO期无盆腔复发，总复发7％，无癌肿相关死亡，10年癌肿相关总生存率均为100％。O期总共有6例发生全身性转移(6.4％)，2例死于疾病进展(2.2％)，直肠内复发2例，经局部切除或腔内放疗获救。10年总生存率97％。全组随访期间盆腔复发15例(5.7％)，全身性转移34例(13％)。

新辅助放化疗的出现对传统理念是一个极大的挑衅．患了直肠癌不立即手术，先进行放化疗，行吗?万一病情进展了，不能手术或不能根治性切除怎么办?虽术前放化疗的肿瘤降期率并非100％。但至少至今尚无报道这种病情变化不能切除的情况。目前国际上的共识，T3和T4期不论N0或N1都是适于术前放化疗的病例。为了保证病例选择的适当，特别强调术前必须通过腔内B超（EUS）和MRI成像对病期进行评估，以确保不致“过度治疗”的发生。与之相对，高位、体积较小，肿瘤浸润深度在T1～T2期范围内，不伴有系膜或盆腔淋巴结转移，则无法从新辅助放化疗中明显受益。

3、腹腔镜直肠癌手术

来自若干前瞻性临床试验的支持性证据已很好确立了腹腔镜辅助结肠切除在结肠癌中的应用。腹腔镜技术是否同样适用于治疗直肠癌尚不清楚。腹腔镜辅助LAR和APR治疗直肠癌的早期报告显示，该方法在技术上是可行的，并与较差的生存或复发模式无关。腹腔镜直肠癌的研究经验尚不成熟。巴塞罗那试验和COSTSG试验的数据均未显示接受腹腔镜结肠切除的患者在生存方面有所不利。腹腔镜技术应用于治疗直肠癌虽然在技术上是可行的，但其手术并发症、死亡率、复发率及远期生存等各方面均缺少大规模随机对照试验数据。

此外，据报道，3.1%的患者在腹腔镜直肠切除后出现长期膀胱功能障碍，44%的男性患者出现性功能障碍。对于可治愈性癌的患者，腹腔镜结肠切除被公认为可取代开腹结肠切除，而腹腔镜直肠癌切除的适用性尚需进一步研究。在大型前瞻性随机试验完成之前，腹腔镜技术用于直肠癌的治疗仅限于临床试验。

4、靶向治疗若干问题

一系列的研究都显示KRAS基因状态与EGFR单抗的疗效明确相关，如CRYSTAL试验、OPUS研究、EVERST试验等，KRAS基因野生型患者可以从EGFR单抗联合化疗中获益，而突变型患者并不获益，肿瘤KRAS野生型与突变型的患者不良反应无明显差异。这一成果是2008年度十大肿瘤重要研究成果之一。另一靶向药物贝伐单抗(Bevacezimab)是针对血管内皮生长因子的单克隆抗体。当前贝伐单抗联合奥沙利铂或伊立替康已经成为晚期结直肠癌治疗的一线或二线选择。2008年，BRiTE试验又提出了一种新观念，即对贝伐单抗联合化疗治疗失败后的患者，仍然继续使用贝伐单抗单药或联合，与没有后续治疗或后续治疗中没有使用贝伐单抗的患者比较生存期有明显延长并能使患者获益。既然这两大类靶向药物分别抑制血管内皮生长因子及表皮生长因子受体两条途径，且都有效，那么两者合用会不会进一步提高疗效呢？早期的小样本临床研究结果显示似可以增强抗肿瘤效应，所以PACCE研究设计了帕尼单抗联合贝伐单抗以及化疗作为治疗转移性结直肠癌的一线治疗方案，但试验的结果恰与设想相反。帕尼单抗联合贝伐单抗和化疗与对照组贝伐单抗联合化疗比较，无进展生存时间和总生存期缩短，副反应增加，而且无论KRAS有无突变，对照组无进展生存时间都占优势。

总之，直肠癌的治疗已步入了综合治疗的年代，尽管外科手术依然是主要手段，但合理地在手术前后辅以化疗与放疗，将是取得长期生存和良好生活质量双重目标的主要支柱。随着新药开发、生物治疗、基因治疗的介入，直肠癌的疗效有望在新的基础上不断提高。