非心源性短暂性脑缺血发作华法林门诊治疗的观察

非心源性短暂性脑缺血发作华法林门诊治疗的观察

张靖徐亦农季猛孙吉林张闻闻张发（通讯作者

（江苏泰州市第四人民医院江苏泰州225300）

【摘要】目的：观察华法林门诊治疗非心源性短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）。方法：从2010年12月至2017年4月对31例非心源性TIA门诊运用华法林治疗。结果：所有这31例病人的病情得到控制，没有发展，没有卒中发生。结论：华法林抗凝治疗非心源性TIA是有效的，安全的，门诊可以进行。

【关键词】非心源性短暂性脑缺血发作；抗凝；华法林

【中图分类号】R743.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）08-0075-02

TreatmentofNon-cardiogenicTransientIschemicAttackwithWarfarininOutpatientClinic

ZhangJing,XuYinong,JiMeng,SunJilin,ZhangWenwen,ZhangFa(Corresponding).

JiangsuTaizhouFourthPeople'sHospital,225300,China

【Abstract】ObjectiveToobservetheeffectsofwarfarinintheoutpatienttreatmentofnon-cardiogenictransientischemicattack.MethodFromDecember2010toApril2017,31patientswithnon-cardiacTIAweretreatedwithwarfarin.ResultsDiseaseprogressionwascontrolledinallpatients,nodevelopment,nostrokeoccurred.ConclusionWarfarinanticoagulationintheoutpatienttreatmentofnon-cardiacTIAiseffectiveandsafe.

【Keywords】Non-cardiacTIA;Anticoagulation;Warfarin

文献认为，短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）是指局灶性神经功能缺损症状持续小于24小时[1]，是常见的缺血性脑血管病之一，是脑、脊髓、视网膜局灶性缺血所导致的未伴发急性脑梗死的短暂性神经功能障碍，处理得当，90天的卒中风险9.2%可降低1%～3%，是二级预防的最佳时机[2]。TIA是良性可逆性脑缺血综合征，与脑梗死是缺血性脑损伤这一动态过程的不同阶段，不仅易发生脑梗死也易发生心肌梗死和猝死[3]。中老年人突然有脑局灶症状又迅速完全恢复，在排除脑血管病以外的其他病因可诊断为TIA[4]，TIA多与动脉粥样硬化有关，彩超颈部动脉粥样硬化斑块有助诊断[5]；最常见的发病机制为脑小动脉微栓栓塞/血栓栓塞，继发小动脉痉挛/血栓溶解[6]。相关指南强调了TIA防治，主张对高血压、高血脂、糖尿病治疗的同时，选择和运用抗血小板药物和抗凝药物[7]。对于心源性TIA，抗凝治疗是肯定的，60余年以来，华法林一直广泛应用于临床，在房颤患者缺血性卒中的预防中一直发挥着重要作用[8]；对于非心源性TIA，既有推荐口服抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷,而非抗凝药[9]，也有对此提出质疑：长期应用抗血小板药物增加出血风险不减少卒中复发风险[7]，而且存在阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗[10]，也有认为抗血小板治疗在卒中的一级预防方面没有效果，抗凝药华法林确实能够有效预防非心房颤动患者发生血栓栓塞事件[11]，也有认为对于非心源性TIA患者，有主动脉粥样硬化/斑块，可考虑给予抗凝治疗[5]；有主张TIA早期积极正规抗凝治疗，使栓子脱落处的血管壁内膜的溃疡面在抗凝基础之下，得到修复，不再形成微血栓，减少或不再发生TIA，预防脑梗死的发生[6]。

作者从2010年12月至2017年4月，对31例B超检查均有颈动脉粥样硬化的的非心源性TIA的门诊病例，在有效运用针对高血压、高血脂、等药物治疗的同时，应用抗凝药华法林，效果良好。报告如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

本组，其中男23例，女8例，年龄47～81岁，平均年龄66.1岁。入选者符合全国第四届脑血管病学术会议通过的TIA诊断标准[4]。首次门诊时，短暂性脑缺血发作1至5次，每次症状持续时间大多数1min至5min，其中1例最长达6h；有7例已经在口服阿司匹林和2例口服阿司匹林和氯吡格雷都有1年以上，TIA仍有表现，高血压史21例。检查：均神志清楚，神经系统检查正常；血常规、凝血、肝肾功能、血糖、同型半胱氨酸（Hcy）（0～15）、血管紧张素转化酶（ACE）（0～52）正常，高血脂22例；心电图、心脏彩超在正常范围；B超均有颈动脉粥样硬化(动脉壁内膜粗糙增厚，内中膜增厚，/强回声斑块形成)，血流通畅，各项血流参数正常范围，双侧椎动脉血流通畅，内膜光整，其中3例并有股动脉粥样硬化，1例并有右腘静脉栓塞；CT/MRI（DWI）均排除急性脑卒中，21例MRI（DWI）显示侧脑室脑室体旁缺血灶，1例并有脱髓鞘病变，其中5例同时MRA检查显示大脑前、中、后和颈动脉未见明显异常；ABCD评分/Essen量表，都是≥4分；诊断：TIA，动脉粥样硬化，并有：高血压（21例），高血脂（22例），右腘静脉栓塞（1例）。

1.2方法

本组病例在门诊诊疗。对存在高血压、高血脂的运用针对药物的同时，口服华法林，停用抗血小板药物。每例病人先检查凝血酶原时间（PT）（9s～13s）和国际标准化比值（INR）(0.8～1.2）；华法林起始1.25mg/d，之后第5d检测血凝，如此计3-4次，根据凝血值增加或减少华法林的每天剂量，使INR2.0～3.0[2]，即是特定个体的华法林目标剂量，之后一个月一次，2次后改2～3月一次，监测、保持华法林目标剂量。华法林目标剂量多少因人而异，有的1.25mg/d也要调控减小。

2.结果

本组治疗随诊时间6个月至6年不等。临床观察到，本组所有病例目标剂量华法林，INR2.0～3.0左右，TIA不再出现，正常工作、生活，无卒中发生；1例并有右腘静脉栓塞2周消失；而因为各种原因减少目标剂量华法林的患者，会发生短暂的头晕/思维紊乱/步态异常，等，此时他们的INR均接近生理正常值，恢复华法林目标剂量后，TIA不再出现。3个月、6个月、1年进行影像学检查，B超颈动脉粥样硬化、MRI（DWI）侧脑室脑室体旁缺血灶，均没有明显改善。

3.典型病例介绍

男，70岁，2016-09-06，主诉：左足踇趾无力，持续1min。既往史：2009年（63岁）右足踇趾无力运动障碍1次，持续1min，未引起注意；2014-04-28（68岁），上午工作时，约9时许渐渐进入言语行为的重复状态，持续至下午3时许，对这6h过程没有记忆，即就诊，头颅MRI无脑卒中表现，诊为TIA，高血压（130/90mmHg）高血脂｛低密度脂蛋白（LDL-c）3.69（0～3.12）｝，动脉硬化（B超双侧颈动脉粥样硬化斑块形成），门诊治疗：饮食调节，卡托普利12.5mg2/d，非诺贝特0.12/d，阿司匹林100mg/d。服药一个月后血压、血脂、心肌酶谱正常范围，继续上述治疗；之后右足踇趾无力3次，工作时行为违反常规一次，时间各约1min。本次门诊检查：神志清楚，神经系统正常。血压120/86mmHg（1mmHg=0.133Kpa），血常规、肝肾功能、血糖正常，PT11.0s，INR1.00，甘油三酯（TG）3.74（0.2～1.8），总胆固醇（CHOL）6.11(2.8～6.18),高密度脂蛋（HDL-c）1.30（0.9～1.45），低密度脂蛋白（LDL-c）2.67（0～3.12），Hcy11.6，ACE50.3。心电图窦性心律，B超双侧颈动脉粥样硬化斑块形成。头颅MRI排除急性脑卒中。诊断：TIA高血压高血脂动脉硬化。继续服用抗高血压药和降血脂药，停用抗血小板药阿司匹林，仅用抗凝药华法林2.5mg/d～3.75mg/d，使INR2.0～3.0左右为其剂量,随诊，TIA没有发作。

4.讨论

TIA病人，是住医院治疗，还是门诊诊治？由于这些病人就诊时，神志清楚，语言、行为如同正常人，CT/MRI无脑出血/脑梗塞，再加上住院的费用较多，生活不方便，我们对于要求在门诊处理的患者，给予门诊登记记录，病人有随身病历记录，病人和医生随时可以电话联系，使应用华法林病人的血压、血凝控制在医疗规定范围。本组病例的华法林目标剂量使TIA得到有效治疗，说明TIA病人可以在门诊诊治。

本组5例病人同时进行了MRA检查，排除大脑前、中、后和颈动脉的病变，这种无创检查更有利TIA的诊断和门诊处理的适应症的选择，有条件时应该做这样的检查。

有文献指出，抗血小板药物存在阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗[10]。这“抵抗”被定义为实验室或临床现象[12]。本组“典型病例”曾经运用阿司匹林一年以上，不能阻止TIA和发展，可能是阿司匹林“未能防止重大临床动脉粥样硬化事件，也可称为治疗失败”[12]，而停服阿司匹林，仅用目标剂量华法林后取得效果。同样本组另有8例原来服用阿司匹林/阿司匹林和氯吡格雷，TIA仍有表现，改用目标剂量华法林后TIA得到控制。随着华法林剂量的增减，本组病人血凝值PT、INR也相应升高、下降，没有发现服用华法林无反应的情况；文献没有查见华法林抵抗的报道；本组病例应用华法林随诊6个月～6年，观察到虽然各个病人的目标剂量不尽相同，但是就其个体而言华法林目标剂量却是稳定的，也就是没有发现人体对华法林有耐药性，华法林不需要随着病程的延长而增加剂量。

作者还观察到本组病例目标剂量华法林治疗后，TIA得到控制，患者一旦减少药量/停药，会发生短暂的头晕/思维紊乱/步态异常，等，此时他们的INR均接近生理正常值，而华法林目标剂量INR2.0～3.0后，这些表现往往一周内就不再出现，作者推测，华法林不仅有抗凝和抗血小板聚集作用[13]，可能还有解除脑微小血管的痉挛恢复缺血部位的供血的功能；目标剂量华法林运用的患者，采血时血液流出明显加快，作者推测，华法林可能还有减少影响血液流动慢的因素，血流动力学发生好的改变，也可能有助于TIA病人微小动脉开通，有助使TIA不发作不发展。

因为TIA最常见的病因病理为动脉粥样硬化，脑小动脉微栓栓塞/血栓栓塞，继发小动脉动脉痉挛[4，6]；因为本组临床治疗观察的发现，虽然目标剂量华法林治疗后，TIA得到控制，而随诊的影像学的复查，B超颈动脉粥样硬化、MRI（DWI）侧脑室脑室体旁缺血灶没有明显改善；因为本组有9例无高血压、高血脂却也有动脉粥样硬化，说明随着年岁的增大，血管与其他组织器官一样也会生理性衰老，动脉粥样硬化的发生与程度随增龄而增加，无其他动脉粥样硬化因素（高血压高血脂糖尿病等）的高龄者存在动脉粥样硬化，脑血管改变也在其中；因为服用华法林少于目标剂量的患者，TIA会再出现；所以作者认为，非心源性TIA运用华法林时间长度，应该是终身一直服用，并服用华法林的目标剂量。

应用华法林的禁忌症、药物食物的相互影响，文献[8]说的很详细。需要强调的是，如果病人或家属不能配合执行医嘱的，不要运用华法林。华法林目标剂量掌控，一是依靠门诊定时检测血凝值来调整；二是嘱咐病人自我观察，如刷牙时渗血，皮下瘀斑，立即停药，到医院处理。本组严格控制血凝值，反复向病人说明注意点。本组病例无脑出血发生，仅有1例是因为该患者又同时服用了活血的中药，刷牙时出血，调整后解除。一般停药或用维生素K即有效制止出血。

本组说明可以在门诊对TIA病人进行华法林治疗；目标剂量华法林可以防治非心源性TIA，规范使用华法林是安全的，没有发现华法林抵抗，可以取代抗血小板药物，如阿司匹林等；华法林不仅抗凝和抗血小板聚集，还可能有解除血管痉挛，减少影响血液流动慢的因素而加快血流，疏通血管，有助于动脉粥样硬化的治疗，控制TIA的病情发展；华法林不仅可以应用于心源性TIA，也可以防治非心源性TIA，有利于卒中的防治；TIA病人应该是一直服用华法林。

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通讯作者：张发，ZhangFa225300jstzzf@qq.com