树突状细胞在肿瘤免疫耐受中的作用研究

树突状细胞在肿瘤免疫耐受中的作用研究

徐扬慧

安徽医科大学附属安庆医院药剂科安徽安庆246001

在1973年Steinman和Cohn[1]第一次发现了树突状细胞（dendriticcell，DC），属于人的身体里面非常强的抗原呈递细胞（antigen-presentingcell，APC），与巨噬细胞抗原相比，具有很强的呈递能力，重点是能够有效的摄取呈递抗原至T细胞，使初始的T淋巴细胞得到有效的激活，从而产生免疫应答。骨髓、外周血、脐带血是树突状细胞的主要来源，重点存在于骨髓内部的CD34+造血前体细胞，当外界抗原对其进行有效的刺激之后，这些细胞会转移到淋巴结的T细胞区，变成相对来说较为成熟的树突状细胞，对特异性细胞毒T细胞产生刺激。由于树突状细胞的不断成熟，使表型与功能方面会产生相应的变化，能够对多种细胞因子进行释放，使摄取抗原能力得到一定程度的降低，比较成熟的树突状细胞活化初始T细胞能力很强。

最近几年以来，免疫学领域研究的重点是树突状细胞在移植耐受等方面产生的治疗作用。目前根据树突状细胞肿瘤免疫耐受的机制进行详细的叙述与分析。

1.DC的分类和作用

DC包含很多功能不同的亚群，目前对亚群的起源与分化的过程不够了解，但从现实来看，每一个亚群都可以进行独立的分化[2]。从人体来看，DC重点包含两类：髓系DC（myeloidDC，mDC）、淋巴系DC（lym-phoidDC，pDC）。骨髓CD34细胞是mDC的重要来源。能够有效的适用于IL-4、GM-CSF和TNF-a，从而使推动血液当中的一些单核细胞进行有效的转化，CD40L或内毒素（LPS）对其进行有效的刺激，将其变得越来越成熟。浆细胞样细胞是pDC的重要来源，由于IL-3的有效作用，致使DC变得成熟。根据功能方面的差异，可以把DC有效的划分为DC1、DC2。DC1能够有效的分泌IL-12、TNF-a、IL-6，从而使Th可以有效的分化成Th1；DC2能够有效的分泌IL-6、IL-12，可以致使Th逐渐向Th2分化。

在受到外源抗原刺激前，DC还不够成熟，DC抗原摄取比较强，也有很强的加工能力，之后有效的深化成比较完整的DC。DC完善之后才可以使CD4T细胞有效的分化成Th1或Th2[3]。比较成熟的DC主要包含以下步骤：第一，DC前体细胞通过血液有效的不如非淋巴组织，从而使DC逐渐成熟；第二，由于受到抗原与病原体模式分子的刺激，然后再有效的分化成较为完整的DC在二级淋巴组织周围。

DC没有成熟的时候具有非常关键的免疫监视作用，主要是通过抗原有效的摄取与加工从而实现。成然DC的膜上高表达以F几种分子：MHC-I和I类分子，B7-1/B7-2共刺激分子（协同刺激分子CD80和CD86），黏附分子CD40、CD44和CD54，整合素β1、β2及特征性标记CD83等[4]。这类分子能够刺激初始淋巴细胞的免疫能力，使淋巴细胞得到有效的激活。

2.DC诱导免疫耐受机制

（1）DC的成熟程度及状态与免疫耐受的关系

DC的成熟程度与状态和其诱导的免疫应答有很深的联系。成然的DC诱导的免疫应答重点是激活反应（正向反应）。一般情况下，体内很多DC属于不够成熟的状态，那些从表面上来看，水平比较低的MHC分子，基本上不能够对CD40、CD80、CD86、ICAMI等激活T细胞的辅助分子就行有效的表达。那些不够成熟的DC抗原社区与加工能力比较强，但是共刺激分子不够不能有效的促进T细胞活化，倘若对刚开始的T细胞进行大量刺激会使T细胞出现低反应的状况，从而出现免疫耐受的情况[5]。与此同时，那些不够完整的DC能够对IL-10进行分泌，使免疫应答反应得到有效的抑制。除此之外，DC不够成熟，第二信号不会有效的对分子进行刺激，会使抗原特异性的T细胞出现死亡的现象，抗原特异性的免疫耐受会得到诱导。

（2）自身抗原的免疫耐受

人体怎样有效的预防对自身抗原的免疫反应?著名免疫学家Burnet[6]在1975年，第一次提出了克隆选择学说，通过克隆清除学说对自身免疫耐受的现象进行了详细的解释，在胚胎发育时期，T细胞在胸腺内产生的都属于自身抗原，机体通过克隆选择将一些不能识别的抗原T细胞有效的保存，对可以有效识别的自身抗原T细胞进行深度清除，从而会出现自身抗原免疫耐受。但从本质上来看，这些清除没有彻底性，不能有效的将自身抗原残余T细胞识别出来。

DC主要通过巨胞饮的作用、内吞作用，把自身凋亡的细胞充分展示出来的大分子放入DC里面，通过有效的加工产生抗原复合物[7]。与此同时，趋化因子由于受到CCR7会逐渐升高，导致DC逐渐向淋巴结进行迁移。其次，DC主要通过外周有效的过渡到二级淋巴组织，在这个区域里逐渐成熟，能够将MHC抗原复合物附着在细胞的表层，对细胞外面的更刺激分子进行上调。这个过程能够使DC创造巨大的专职抗原递呈细胞，使自身抗原残余的CD4*和CD8T细胞得到有效的激活[8]。被激活的淋巴细胞从时间寿命上来看，比较短，这几天的时间里，机体就会将其彻底清除，智商抗原量比较大，从残余的T淋巴细胞数量来看，总体上比较少，在很短的时间里就会耗竭。通过使用抗原来耗竭对自身抗原特异性淋巴细胞进行有效的识别。肿瘤患者的身体体内来看，倘若肿瘤长得比较大，肿瘤组织内部营养不足，就会坏死，倘若大量肿瘤抗原被释放，就会使抗原的特异性淋巴细胞被耗竭；或者从另一方面来看，DC不够成熟，很多肿瘤抗原就会被进行深度吞食，使肿瘤抗原特异性淋巴细胞出现死亡。以上论述的几种因素都有可能导致肿富免疫耐受。对这方面研究还不够深入，科学家与临床医生必须对其进行深入分析[9]。

（3）Toll样受体（TLRs）与DC的免疫耐受

在肿瘤细胞当中，Tol样受体进行了深度表达，从DC来看，其有关键性的调节作用。对肿瘤细胞TLR有效的激活能够推动肿瘤细胞的深度增值，对金属蛋白酶进行有效的调节，能够使肿瘤细胞侵袭与转移能力不断提升[10]。除此之外，对肿瘤细胞的TLRs有效激活能够推动促炎性因子和免疫抑制分子进行有效的合成，使DC出现免疫耐受，使肿瘤细胞免疫逃逸的功能得以提升。

肿瘤细胞能够有效的将TL.Rs介导的DCs成熟阻断，这属于肿瘤逃避机体的另一种机制。用原体会促使DC不断成熟，将TLRs信号通路堵塞，能够抑制DC的成熟[11]。Idoyaga[12]等经过深入研究了解到，HPV-16E6/E7和lc-Hras基因共转染的小鼠肺上皮肿瘤细胞能控制poly（I：C）与LPS触发的小鼠DC趋于成熟。使DC的TLR3和TLR4信号通路就能阻止MHCII、CD40、CD86及细胞因子（IL-12、TNF-a和IL-6）在DC内的表达。关键是，即采用TLRs配体进行深度刺激，肿瘤细胞依然可以诱导体内DC的第二信号促进抑制性分子（B7-DC、B7-H）的深度表达，使T细胞的第二信号刺激有效的阻断，使T细胞出现耐受。深入研究了解到DC与肿瘤细胞共同温育一些时间后，DC对TLRs的配体刺激不会产生应答。

Dummer[13]等了解TLR7配体-----米喹莫特可募集肿瘤附近的pDC，增加型IFN的深度分泌，造成炎性环境从而使肿瘤出现退化。能够在瘤内有效的注射CpG基序来使DC的TLR9信号通路得到有效的激活，使DC的免疫耐受得到有效的转化，这能够有效的治疗基底细胞癌和黑色素瘤转移灶。

3.肿瘤组织的DC脂代谢与免疫耐受

Herber[14]等四发现肿瘤组织（包括癌旁组织）可以有效的分泌一些未知的可溶性因子，可以推动肿瘤附近与远处的DC对Msrl的有效表述，使DC对胞外的甘油三脂摄取不断提升，使甘油三脂前体的合成有效增强，从而在DC胞内生产很多脂肪。其能够有效的防止DC对抗原的有效加工，使得DC不可以成熟，造成肿瘤免疫耐受现象。假如将DC放进一种乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂（TOFA），防止DC的甘油三脂生物有效的合成，DC胞内就不会积累甘油三酯，使肿瘤抗原的加工得到有效的恢复，使DC趋于成熟，推动CD4T细胞有效的分化，使CD8T细胞发挥其作用。

4.卵巢癌发展进程与DC表型的变化

作为恶性细胞，人体免疫系统对侵袭性卵巢癌进行有效的监控，之后其毫无预兆地转化成了转移性的肿瘤。在美国，宾夕法尼亚大学威斯达研究所等网曾经了解到，卵巢癌并不是完全使免疫系统的控制有效的摆脱，主要是通过DC，使肿瘤逐渐脱逃。通过研究了解到，靶向患者自身的树突状细胞可以将人体的免疫系统有效的修复。科学家们第一次在小鼠卵巢癌模型当中有效的模仿了人类卵巢癌的环境。模型十分精致，严谨，使研究人员在防御与探测的过程中更加方便。局部的卵巢肿瘤通过一定的时间发展成为侵袭性转移肿瘤，树突状细胞会产生表情改变，这种改变使很多肿瘤在比较短的时间里变成绝症，从实际上来看，肿瘤本身也拥有免疫原性，能够使宿主的免疫反应得到有效的激发，树突状细胞能够将抗肿瘤的免疫细胞得到有效的抑制，重点是由于T细胞抗肿瘤的影响。

这项研究可以了解到对Schreiber[15]发出的“癌症免疫编辑假说（cancerimmunoedittinghypothesis）"提出了相应的丁挑战。肿瘤免疫编辑假说觉得，免疫系统可以将肿瘤细胞的能力有效的排除，还可以使肿瘤不断生长。癌细胞的成长需要经历一个动态的过程。在这一期间，免疫系统能够将肿瘤细胞有效的清除，也可以重新塑造一些新的生物学特性，就是“免疫编辑”。通过免疫编辑之后的肿瘤细胞其恶性的程度会不断增加，免疫攻击的抵抗力非常高，最后将免疫系统冲破，使肿瘤细胞不断扩散。

在有关Scarlett等的文章中，研究人员了解到在早期疾病时，除去树突状细胞，肿瘤扩增的速度会越来越快，在晚期的时候，除去树突状细胞肿瘤的进展会逐渐变慢，事实表明，在肿瘤晚期宿主免疫系统会对其进行监督。这篇文章的作者Concjo-Garcia认为，通过研究证明癌症的发展主要是由免疫系统自身来决定的，尤其是树突状细胞表型，那些非肿瘤免疫原性就没有了。当前，Conejo-Garciau与其同时正在深入研究DC通过重编程的一些策略，主要是怎样使用RNA分子对树突状细胞有效的扭转，使其抗肿瘤的能力不断增强。

参考文献：

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