药品不良反应监测意义探析

药品不良反应监测意义探析

苏秋

苏秋（厦门市中医院药剂科361009）

【摘要】本文通过从药品上市后再评价、临床合理用药、药品遴选、新药研发、以防药害事件等方面进行阐述探讨药品不良反应的安全用药意义和社会意义，从而让临床用药的医生和药师、患者、药品监管人员和部门，以及社会广大群众充分重视药品不良反应监测的呈报、收集、分析、整理等监测工作。

【关键词】药品不良反应(ADR)监测合理用药

【中图分类号】R95【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）30-0032-02

近年来，亮菌甲素（齐二药事件）、鱼腥草注射剂、盐酸克林霉素磷酸酯（欣弗事件）、静丙（广州佰易事件）、甲氨蝶呤、阿糖胞苷（上海华联事件）等药品因为严重不良反应事件极大引起了社会各界的反响。

随着人们对健康、法律的意识越来越强，在对药品使用的安全性、有效性、合理科学性越来越关注。“是药三分毒”，尤其对药品不良反应（ADR），人们开始一方面从药品说明书中了解，另一方面通过网络、报道、文献等途径了解。目前，我国药品安全监管的工作重点正在从药品上市前严格审批到上市前严格把关与上市后安全性监测、再评价两者并重转移，药品不良反应（ADR）监测与再评价已经成为药品安全监管、促进公众合理用药、保护公众用药安全的重要医药科题和社会科题。

一、通过ADR监测，可以弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务

药品临床试验报告局限性主要体现在：1）临床试验病例数少，I期临床试验为20～30例，II期为100例，III期为300例以上，不能完全代表所有人群的数据；2）临床试验时间短，一般是几个月到二年，而药品是长期多年使用；3）试验对象不能选择老人、儿童、孕妇等，因此，不能完全采集到所人群的用药数据；4）试验内容与考察指标有限。

由于药品上市前临床研究存在局限性[1]，被正式批准上市的药品“隐性”的携带着不良反应，一些意外的、未知的、发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能显见。

如，拜斯亭是拜耳公司于1997年上市用于混合高脂血症、高胆固醇血症以及高甘油三酯血症（特别是降胆固醇）的药品。全世界大约有数万人服用过拜斯亭，其中绝大多数是50-70岁的老年人。截至2001年，发达国家集中报告了52名患者服用此药期间因横纹肌溶解、肾功能不全的不良反应死亡病例。拜耳公司称出现服药者死亡是因为患者在使用拜斯亭的同时使用了吉非贝齐，这两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解的不良反应。尽管拜斯亭的使用说明书上注明了禁止合用这两种药物，拜耳公司于2001年8月将其从全球市场上撤出。

因此，通过ADR监测，可以弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供更好更安全的用药指导与服务。

二、开展ADR监测工作，可以促进临床合理用药

开展药品不良反应报告和监测工作，有助于提高医护人员、药师对药品不良反应的警惕和识别能力，注意选用比较安全的品种，避免配伍禁忌，从而提高了合理有效用药水平。

过去几年中，在全世界范围内发现一些死亡新生儿的肺和肾中存在钙-头孢曲松钠沉淀物，其中一部分新生儿以不同给药途径在不同的时间分别使用于头孢曲松钠和含钙溶液或药品。因此，2007年7月5日，美国食品药品监督管理局和罗氏公司共同发布信息，提醒医疗卫生人员注射用头孢曲松钠的说明书已经更新。更新的说明书对头孢曲松钠与钙、含钙溶液或含钙产品同时使用的潜在风险进行了警示。国家食品药品监督管理局也采取了相应措施，修改药品说明书，并发布信息通报。

ADR通过如美国的Medwatcch、我国的《药品不良反应信息通报》、《药物警戒快讯》等形式和媒体向临床医务人员和患者提供更多的药品安全信息和不同药品临床常见不合理用药具体现象[2]，从而更好地指导其临床合理用药，提高用药水平，降低用药不良风险。

三、开展ADR监测工作，可以发现药品生产领域质量与管理问题，加强GMP管理

近年，在生产领域，通过ADR监测发现了“欣弗事件”、“甲氨蝶呤事件（上海华联事件）”、“齐二药事件”等假药事件，为加强药品生产GMP管理敲响了警钟[3]。

2006年7月，国家局通报了“欣弗”事件的调查结果。导致这起不良事件的主要原因是，“安徽华源”2006年6月至7月生产的“欣弗”注射液未按批准的工艺参数灭菌，擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等），影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。

2007年7上海华联“甲氨蝶呤事件”，国务院指示卫生部和国家局联合成立工作组，会同上海市卫生和药监部门，共同对“上海华联”有关药品的生产、运输、储藏、使用等各个环节存在的问题开展深入调查，发现华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成重大的药品生产质量责任事故。混入的长春新碱注入体内后，对身体的中枢神经系统造成严重损害，导致绝大多数使用问题药品的患者，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走。

通过ADR监测，发现“欣弗事件”是未严格按GMP要求和SOP操作，在生产时擅自改变了生产工艺参数，“甲氨蝶呤事件（上海华联事件）”是未严格按GMP要求和SOP操作，导致了混药污染，“齐二药事件”是未严格按GMP要求和SOP操作，未法购进辅料，以上均导致重大药品不良事件发生。

四、开展ADR监测工作，可以发现药品流通领域质量与管理问题，加强GSP管理

2008年10月发生在云南省红河州第四人民医院“刺五加事件”。黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液（批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶），其中6名患者在输注了80～100ml后，先后出现了周身不适、恶心、昏迷、血压降低等症状，3名患者最后因循环衰竭抢救无效死亡。

后经，国家局新闻发布会通报事件调查结果:2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染，该药业云南销售人员从公司调来包装标签，更换后继续销售。

该企业除属擅自违规装贴药品标签、未按规定进行运输保存药品等外，严重违犯了药品出入库管理规定，导致严重的不良事件发生。

因此，加强ADR监测，可以同时加强辅助药品在流通领域的GSP管理[3]，从而及时发现市场违规违法行为，监控与保证药品流通与使用安全。

五、开展ADR监测工作，可以为遴选、整顿和淘汰药品提供依据

药品上市后再评价的主要内容包括药品有效性、药品不良反应和药物经济学研究。作为药品说明书上市后再评价工作的组成部分，药品不良反应报告和监测工作在对药品安全性评价方面发挥着重要作用。

钱腥草注射液为三白草科植物蕺菜的鲜品，经两次蒸馏加工制成的灭菌水溶液。说明书载其具有清热、解毒、利湿的功效，主要用于肺系、尿路及部分妇科感染，后广泛应用于临床。

早在上个世纪70年代，我国药学家开始对钱腥草挥发油化学成份进行研究。至70年代中末期，部分地区开始用不蒸汽蒸发其挥发油，制成的注射液应用于临床，并认为其具有较好疗效，随着其在临床的应用，很快就有了其可引发过敏性休克的临床报道。其严重不良反应引起了国家不良反应监测中心的关注，并在《药品不良反应信息通报》中对该品种引起的严重不良反应情况进行了通报，提醒临床应用于时务必加强用药治疗监护，严格按照药品适应症范围使用；2006年5月，国家监测数据库共收到的货款钱腥草类注射剂严重不良反应258例。国家食品药品监督管理局依据《中华人民共和国药品管理法》和实施条例，决定暂停鱼腥草注射液等7个注射剂的使用和审批。

因此，通过ADR监测，发现药物安全性问题，提出安全性建议，如修改说明书，更科学合理地指导人们用药，可以遴选出临床应用上更安全、有效的药品，为国家基本目录药品和OTC药品遴选提供了有力的依据。

六、开展ADR监测工作，促进新药的研制开发

开展对药品不良反应的监测对于药品的研制和开发也有重要的促进作用，研制高效、低毒的药品是新药开发的必然趋势。通过ADR监测，发现药品的处方或标准问题，发现药物风险效益问题。

特非那丁、阿司咪唑为第二代非镇静性抗组织胺药物，1985年问世，由于药物本身及其代谢产物不会透过血脉屏障，因而不会对中枢神经系统产生镇静作用，没有服用苯海拉明、非那根和扑尔敏后出现的嗜睡、困倦、乏力、注意力不集中等副作用，迅速成为最受欢迎的抗过敏反应药，但通过监测陆续发现死亡病例报告，在1986年至1996年间WHO国际监测中心收到17个国家976例，发生心脏毒性反应最多的是特非那丁，死亡98例，FDA研究该药诱发因素和发生机理，发现该药物能对心血管系统产生毒性作用（过度延长QT间期，造成心律失常甚至尖端扭转性心律失常导致猝死），1998年FDA将其停止使用并撤出市场。对此各国开始对该药物进行研发，发现特非那丁的活性代谢产物--非索非那定，作为新型抗组按药上市，主要优点去除其母体药物特非那丁的心脏毒性，2001年在全球药品销售额排序第十位。

因此，通过ADR监测，从市场流通与临床应用方面的数据与案例，可以发现药品存在的不足，以及由存在不足带来的新药改进的思考与创新，从而促进新药研制不断提高质量标准和创新开发水平。

七、开展ADR监测工作，及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定

防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定是药品不良反应监测工作在上述作用和意义的基础上功能的外延，通过开展此项工作可以发现任何与药品安全性相关的问题（如质量问题、假药问题、不合理用药问题等），是国家政府部门进行上市后药品安全信号发现和风险管理的重要手段。

药品不良反应监测系统收集药品不良反应报告，通过分析、评价、研究等方法，及时发布信息或采取措施，避免同类药害事件的重复发生，以保护更多人的用药安全和身体健康。众所周知的齐二药事件是一起典型的通过药品不良反应监测发现信号，是通过快速报告和应急事件正理机制，才使事态得以及时有效控制，最后明确为由假药导致的严重药害事件。齐二药事件能够被迅速发现、快速报告人和有效控制，我国药品不良反应监测系统发挥了至关重要的作用，充分体现了我国药品不良反应报告制度的重大意义。可以说，以上事件对于我国药品不良反应监测事业的发展，对于药品安全性监测和再评价发展深度和方向，具有重要的启示和促进意义。

综上，在每起药品事件的发现、报告、评价、控制等环节，建设中的ADR监测体系和药品严重不良事件应急处理机制发挥了至关重要的作用。事实说明，通过ADR监测，除了发现ADR，还可以发现药品质量问题，如“欣弗事件”；发现假药问题，如“齐二药事件”；发现药品的处方或标准问题，如“关木通事件”；发现药物风险效益问题，如“鱼腥草事件”；发现药物安全性问题，提出安全性建议，如修改说明书等，这些都对药品安全监管工作提供了重要技术支撑。对于新发、罕见、严重等药品不良反应/事件的及时发现、处理，是各国和地区开展药物警戒工作部门的首要任务[4]。

多年来每季度的《药械监测信息》逐渐成为领导的决策依据和安全监管工作的重要抓手；统计分析、信号发掘为药品注册工作、抽样计划制定提供了有力的技术支持；信息反馈有效指导了企业产品的再评价、再注册以及临床合理用药；信息检索服务促进了医药企业的安全健康可持续发展。ADR监测工作为药品安全监管和医药经济安全发展业已发挥了并正在发挥着重要作用。

参考文献

[1].李文武.浅谈药品不良反应监测的意义和工作机制.中国药物警戒[J].2010,7(3):186-188.

[2].陈易新，杜晓曦.上市后药品不良反应监测的意义和作用.药物流行病学杂志[J].2012.19（1）:1-5.

[3].余建华.开展药品不良反应监测的意义.社区医学杂志.[J].2007,(10):.

[4].RossiAC，KnappDE.Discoveryofnewadversedrugreactions.AreviewoftheFoodandDrugAdministration’sspontaneousreportingsystem[J].JAMA,1984,252(8):1030-1033.