二甲双胍临床应用进展

二甲双胍临床应用进展

张明１成立娟１任志学１郭敬２李红霞１

张明１成立娟１任志学１郭敬２李红霞１１．河北省第七人民医院河北定州０７３０００;２．定州市花张蒙医院河北定州０７３０００本课题为保定市科学技术研究与发展指导计划项目,批号:１４ZF０８０第一作者简介:张明,男,３７岁,汉族,籍贯:河北省唐山市,硕士研究生,主治医师,研究方向:糖尿病大血管病变.

【摘要】二甲双胍在我国临床应用已达２０年,是治疗２型糖尿病一线用药中的首选药物.然而该药也存在一些诸如胃肠道反应、乳酸酸中毒等不良反应,为临床医生及患者所困扰.近年来随着研究的不断深入,临床应用不断规范,适应症有所扩大.本文旨在对二甲双胍进行回顾总结,为临床合理使用提供参考.【关键词】二甲双胍;临床应用;糖尿病【中图分类号】R９７７【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１０－０３１９－０２

二甲双胍自１９５７年问世后近６０年来已发展成为全国临床应用广泛的一类降糖药,而且目前欧洲糖尿病研究学会、美国糖尿病协会及中国等国内外内分泌指南推荐二甲双胍为２型糖尿病一线、全程、起始和基础治疗的药物,并且得到了进一步的明确及巩固[１].其在降糖的同时还能降低糖尿病多种心血管危险因素保护心血管,改善脂代谢及因糖尿病引发的临床不良事件中均发挥着独特的作用.此外,在多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病、肿瘤的辅助治疗等方面,二甲双胍均有可喜发现.

１作用机制

１．１药动学二甲双胍主要在小肠吸收,吸收半减期为０．９~２．６h,生物利用度５０％~６０％,口服后２小时其血药浓度达峰约２μg/ml,药物聚集在肠壁,为血浆浓度的１０~１００倍,肾脏、肝脏和唾液的浓度为血浆浓度的２倍以上,不与血浆蛋白结合,以原形随尿液排泄,清除半减期１．７~４．５h,１２h内９０％被清除.

１．２降糖机制二甲双胍的降糖机制包括通过直接抑制肝脏的糖异生和糖原分解,减少肝脏葡萄糖输出,抑制小肠内葡萄糖的吸收;降低FFA水平,减少脂毒性,改善β细胞分泌功能,从而间接改善IR;通过提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而降低FPG;抑制二肽基肽酶Ⅳ的活性,促进胰高血糖素样多肽１的分泌[２].２主要临床应用

２．１降糖作用目前,二甲双胍毋容置疑已成T２DM的一线用药,其疗效和不良反应与患者的体重指数无明显相关.二甲双胍可与其他非胰岛素降糖药联合应用,对于单用二甲双胍降糖效果不佳患者,联合用药可明显降低血糖.其次,与胰岛素联合使用在控制血糖的同时可以减少胰岛素用量,而且可以治疗T１DM.单独使用可降低HbA１c１－２％,在新诊断２型糖尿病患者中可降低１．８％.

２．２心血管保护作用DM大血管病变,尤其是心血管病变是T２DM患者死亡的主要原因.二甲双胍可改善胰岛素抵抗,促进NO合成,降低Ca２＋水平,降低外周血管阻力,促进血管舒张,改善血管反应性,增加血流量;二甲双胍还有抑制高血纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂－１的作用,从而减轻糖尿病患者高凝状态;通过降低血脂、改善内皮功能、改善心肌舒张功能、降低氧化应激等作用进一步起到心血管保护作用.UKPDS试验１０年随访表明二甲双胍可明显降低心血管并发症发生率[３].２．３调脂作用脂代谢紊乱,尤其高甘油三酯血症的脂毒性影响胰岛β细胞分泌和糖代谢紊乱,TG可增加体内FFA,而引起或加重IR,降低反应性,又能引起葡萄糖刺激胰岛素分泌障碍,加速胰岛β细胞凋亡.二甲双胍可通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶参与体内能量调节途径来调节脂代谢紊乱.２．４其他作用二甲双胍通过改善IR,增强胰岛素敏感性,并可调节脂代谢及抑制肝组织炎症等,已被广泛认为对非酒精性脂肪性肝病有一定益处;循证医学证据表明,二甲双胍为胰岛素增敏剂,可降低多囊卵巢综合征患者的胰岛素水平,减少胰岛素对卵巢的刺激,从而减少雄激素的产生,提高雌二醇水平,还可改善卵巢血供、改善月经周期使月经规律及诱导排卵功能等;研究表明,DM可能是乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤的危险因素,IR、高胰岛素血症等与肿瘤发生有一定关系,而二甲双胍可以改善IR和高胰岛素血症,同时研究发现二甲双胍可以通过激活LKBI－AMPK参与调节代谢,流行病学调查证实[４]二甲双胍可减少肿瘤发生率和肿瘤死亡率.此外,还可以改善体重、降低血压、治疗骨质疏松等其他内分泌疾病的作用等.３用药及禁忌症３．１常规用药二甲双胍服用患者应遵循“小剂量开始,逐渐加量”原则,进餐中或餐后立即服用,首次时１片/天(常规普通剂型２５０mg、５００mg或８５０mg),根据血糖结果逐渐加量,１－２周后加至２片/天,继续常规监测血糖变化,后续１－２周继续加量,直至达到满意血糖控制水平,有研究表明最佳剂量为２０００mg/天.３．２特殊用药３．２．１二甲双胍与肾功不全二甲双胍主要排泄途径为以原型在肾脏排泄,而二甲双胍本身不会对肾脏功能造成影响,然而肾功受损患者使用二甲双胍,可能导致药物体内蓄积,导致乳酸酸中毒增加风险.有研究建议,当eGFR≥６０ml/(min/１．７３m２)时无需减量,eGFR４５－６０ml/(min/１．７３m２)时应减量,eGFR＜４５ml/(min/１．７３m２)时立即停用.但DuongJK等在GFR＜３０ml/min的重度肾功能不全患者应用二甲双胍时发现,低浓度二甲双胍仍可耐受,且其血清浓度均未升高.此外,研究发现二甲双胍可能有肾脏保护作用[６].３．２．２二甲双胍与肝功不全二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环后几乎不与血浆白蛋白结合,不经过肝脏代谢,在体内也不降解,直接作用于肝脏和肌肉,减少肝糖异生,增加肌肉葡萄糖酵解.由此可见二甲双胍无肝毒性,不会造成明显肝损害.但是酗酒、严重肝功损害(转氨酶超过正常３倍)患者,特别是肝硬化伴有脑病患者应禁用.３．２．３二甲双胍与乳酸酸中毒二甲双胍能否导致乳酸酸中毒自苯乙双胍退市后一直备受关注,Cochrane荟萃分析及COSMIC研究均表示二甲双胍不会导致乳酸酸中毒.二甲双胍相关的乳酸酸中毒诊断标准在个案报道中常未能得到准确使用,酸中毒发生多是因为禁忌症掌握不准,剂量缺乏调整[７].糖尿病患者发生乳酸酸中毒时常是多重因素共同作用的结果,如感染、合并其他缺氧性疾病等,尚无具体数据证明二甲双胍血药浓度水平与乳酸酸中毒病人死亡率有直接关联性.３．２．４二甲双胍与特殊人群以往认为二甲双胍不推荐孕妇服用.但美国目前已将其列为妊娠期B类药品,而我国尚未批准应用.哺乳期应慎用(用时需停止哺乳);不推荐１０岁以下儿童应用,１０－１６岁儿童,最高剂量２０００mg/天;６５岁以上老年人应慎用,８０岁以上患者不推荐使用,除非eGFR＞４５ml/(min/１．７３m２),可考虑小剂量开始,密切监测肾功.３．３禁忌症禁忌症:(１)eGFR＜４５ml/(min/１．７３m２)(２)糖尿病严重慢性并发症(如严重糖尿病肾病);(３)严重心肺疾病和低氧性疾病;(４)需要药物治疗的心力衰竭患者;(５)酗酒、严重肝功损害患者;(６)二甲双胍过敏者;(７)酮症酸中毒、乳酸酸中毒.急、慢性代谢酸中毒;(８)叶酸、维生素B１２缺乏.４不良反应二甲双胍的常见不良反应包括腹胀、恶心,腹泻、乏力等,一般较轻微.近年研究[８]发现,在长期应用二甲双胍的过程中可能会降低血维生素B１２水平,建议适当补充维生素B１２.５小结二甲双胍是一种安全、有效、经济的降糖药物,除有降糖作用外,还有诸如心血管保护作用、调脂、降低体重,治疗PCOS、NAFLD、抗肿瘤等其他作用.对于二甲双胍其他临床应用需进一步研究开发,从而使二甲双胍临床应用范围愈来愈广.参考文献[１]中华医学会糖尿病学分会中国．中国２型糖尿病防治指南(２０１３版)中华糖尿病杂志,２０１４,７:４４７－４９８[２]ChoYM,KiefferTJ．Newaspectsofanolddrug:metforminasaglucagon－likepeptide１(GLP－１)enhancerandsensitizer．Diabetologia,２０１１,５４:[２１９－２２２３]HungYC,LinCC,WangTY,etal．Oralhypoglycemicagentsandthedevelopmentofnon－fatalcardiovasculareventsinpatientswithtype２[diabetesmellitus．Dia－betesMetabResRev,２０１３,２９(８):６７３４]JalvingM,GietemaJA,LefrandtJD,etal．Metformin:takingawaythe[candyforcancer?EurJCancer,２０１０,４６:２３６９－２３８０．５]中国医师协会内分泌代谢科医师分会,２型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识．中国糖尿病杂志,２０１３,２１:８６５－８７０[６]HungAM,RoumieCL,GreevyRA,etal．Comparativeeffectivenessofincidentoralantidiabeticdrugsonkidneyfunction．KidneyInt,２０１２,８１:[６９８－７０６．７]KajbafF,LalauJD．Thecriteriaformetformin－associatedlacticacidosis:thequalityofreportinginalargepharmacovigilancedatabase．[DiabetMed,２０１３,３０:３４５－３４８．８]KosE,LiszekMJ,EmanueleMA,etal．EffectofmetformintherapyonvitaminB１２levelsinpatientswithtype２diabetesmellitus．EndocrPract,２０１２,１８:１７９－１８４．