晚期非小细胞肺癌内科治疗进展

晚期非小细胞肺癌内科治疗进展

陈燕红苏贞栋

陈燕红苏贞栋（广西玉林市红十字会医院广西玉林537000）

【摘要】非小细胞肺癌是常见的恶性肿瘤之一，晚期非小细胞肺癌患者已经失去手术机会，治疗是以化疗为主的治疗手段，包括靶向治疗。本文就近年来在晚期非小细胞肺癌药物治疗方面的进展进行综述。

【关键词】晚期非小细胞肺癌化疗靶向治疗新进展

肺癌70%-80%以上为非小细胞肺癌(NSCLC)，由于早期难以发现，确诊NSCLC时70%-80%患者已为晚期，失去手术机会，中位生存期仅6～8个月，5年生存率仅15%。因此，化疗是目前主要的治疗手段。本文就近年来在晚期非小细胞肺癌药物治疗方面的进展进行综述。

1晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的化疗

1.1晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线化疗

铂类药物联合第三代化疗药物(如吉西他滨、紫杉类药物、长春瑞滨)是晚期NSCLC患者标准的一线治疗方案。

吉西他滨为一种新型核苷类似物，具有广谱抗肿瘤活性。吉西他滨+顺铂方案在1998获美国FDA批准，用于晚期NSCLC的一线方案，有效率21%～41%，中位生存期8.1个月～11.1个月，1年存活率32%～39%，从全球13项大样本随机临床试验4556例NSCLC病人的荟萃分析显示：吉西他滨+铂类较第一代化疗药和第二代铂类方案使NSCLC病人总生存期和疾病无进展生存期（PFS）明显延长；与第三代化疗药物+铂类比较，疾病无进展生存期明显延长[1]。

1.2晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的二线化疗

最近NCCN非小细胞肺癌治疗指南已将疗效评定改为1个周期后即评估，当出现疾病进展，应采用二线化疗。目前有三种药物经美国FDA批准用于NSCLC的二线治疗,两种细胞毒性的化疗药物多西紫杉醇和培美曲塞，另一种是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（靶向治疗药物）(EGFR-TKIs)厄洛替尼[2]。

TAX317[3]研究证实,多西他赛作为二线治疗优于最佳支持治疗。TAX320研究确立了多西他赛75mg/m2三周治疗的地位。此后,JMEI研究证实,培美曲塞作为二线治疗其疗效不亚于多西他赛,且毒性反应更低。2009年ASCO年会公布的ZEAL和ZODIAC研究分别在二线化疗(培美曲塞和多西他赛)基础上联用多靶点靶向药物凡德替尼的疗效。结果显示,凡德替尼可改善缓解率、无进展生存期和生活质量，但由于没有研究总生存期上的差异，故迄今为止培美曲塞和多西他赛单药的二线化疗仍处于主导地位。

2晚期NSCLC的维持治疗

2.1化疗作为维持治疗的研究

2009年Chandra报告了培美曲塞在标准治疗后维持治疗的疗效（CRA8000），显示培美曲塞维持治疗能延缓疾病进展，证实培美曲塞能显著改善总生存期。在这项试验中，患者接受培美曲塞（441例）或安慰剂（222例）联合最佳支持治疗的方案。患者均为接受4周期含铂化疗后无进展的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者（包括鳞癌及非鳞癌亚型）。培美曲塞治疗组总生存期为13.4个月，而安慰剂组总生存期为10.6月（P=0.012）。在非鳞癌亚组中（481例），接受培美曲塞治疗的患者总生存期为15.5个月，而接受安慰剂组的患者总生存期为10.3个月（P=0.002）。DrBelani说“可预测培美曲塞改善晚期非鳞癌组织类型NSCLC的总生存期疗效十分显著”。[4]

2.2靶向药物作为维持治疗的研究

FedericoCappuzzo报道了基于一线化疗后即给予厄洛替维持治疗与安慰剂比较的随机双盲临床试验（SATURN）。结果显示厄洛替尼较安慰剂能显著改善无进展生存期。厄洛替尼治疗组的疾病控制率（完全缓解加上部分缓解及稳定状态至少大于12周）为40.8%，而安慰剂组仅为27.4%。[4]

2.3双靶向药物作为维持治疗的临床研究

ATLAS研究报道了一线含铂加贝伐单抗治疗后贝伐单抗维持治疗与贝伐单抗联合厄罗替尼维持治疗比较的Ⅲb期临床试验，中位无疾病进展时间贝伐单抗+厄罗替尼组4.76个月,6个月无疾病进展率为40.3%；贝伐单抗组3.75个月，6个月无疾病进展率23.4%。中位随访8个月，结果正在进行分析，且继续生存随访。[4]

3靶向治疗

分子靶向治疗是指针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，发挥抗肿瘤作用。

3.1表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的靶向治疗

肺癌患者81%～93%表达EGFR，45%～70%的患者为过表达[5，6]。最常见的EGFR突变为外显子19缺失（E19del）和外显子21L588R突变，两者都会导致酪氨酸激酶结构域活化，且都与肿瘤对小分子TKIs（厄洛替尼、吉非替尼）的敏感度相关。Konishi[7]等报道122名晚期NSCLC病人，吉非替尼单药治疗的客观缓解率为24.6%，中位生存期为14.4个月。

3.2以肿瘤血管生成为靶点的治疗

一项关于贝伐单抗联合化疗的大样本多中心Ⅲ期临床试验（ECOG-E4599）结果已公布，有878名晚期NSCLC（不含鳞癌）入组，随机分为治疗组：卡铂+泰素+贝伐单抗(15mg/kg)，对照组：卡铂+泰素+安慰剂，结果中位生存期分别是12.5个月和10.2个月，缓解率分别为27%和10%，无疾病进展生存期分别为6.4个月和4.5个月，P值均小于0.001。这是10年来标准化疗（TAX+CBP）联合靶向药物改善晚期初治NSCLC生存为数不多的阳性研究，标志着肺癌标准治疗模式已经开始变化。[8]

3.3多激酶抑制剂

索拉非尼是口服多激酶抑制剂，在2006年ASCO年会上，Gatzemeier报告了一项Ⅱ期临床试验结果，52例Ⅳ期NSCLC患者接受索拉非尼400mg每天2次，结果30例(59%)获得疾病稳定，虽然未出现部分缓解病例，但有15例病灶有不同程度的缩小(4例病灶缩小大于30%)。PFS是11.9周，其中疾病稳定患者的PFS为23.7周。

3.4其它靶向治疗药物

赫赛汀及波替单抗均有一定临床研究。

综上所述，晚期非小细胞肺癌的治疗，应该是“根据患者的体能状况、免疫功能状况、肺癌的具体部位、病理类型、肺癌侵犯范围（病理）和发展趋向、细胞分化程度、生物学行为、肺癌相关基因结构和（或）功能改变，以及肺癌生物学行为和分子生物学相结合的‘个体化分期和个体化分子分期’的情况，既从患者的局部，也从患者的整体，结合循证医学卫生经济学的观点，合理的、有计划地综合应用现有的治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，以期较大幅度地提高肺癌治愈率，延长肺癌患者生命和提高生活质量”。肺癌的治疗强调2个原则：①“个体化治疗”；②“多学科综合治疗”。不论采取何种化疗方案，都应当让患者生存得更长，生活得更好。

参考文献

[1]孙燕，赵平.临床肿瘤学进展[M].北京：中国协和医科大学出版社,2009：261.

[2]韦淑贞,山顺林.非小细胞肺癌多学科治疗的新进展[J].现代肿瘤医学，2010，18（4）：828-830.

[3]ShepherdFA,DanceyJ,RamlauR,etal.Prospectiverandomizedtrialofdocetaxelversusbestsupportivecareinpatientswithnon-smallcelllungcancerpreviouslytreatedwithplatinum-basedchemotherapy[J].JClinOncol,2000,18(10):2095-2103.

[4]韩宝惠.回顾2009年：肺癌内科治疗进展[J].中国处方药，2010：40-42.

[5]FontaniniG,VignatiS,BiginiD,etal.Epidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)expressioninnon-smallcelllungcorrelateswithmetabolicinvolvementofthehilarandmediastinallymphnodesquamoussubtypes[J].EurJCancer,1995,31:178-183.

[6]RuschV,KlimstraD,VenkatramanE,etal.Overexpressionoftheepidermalgrowthfactorreceptoranditsligandtransforminggrowthfactoralphaisfrequentinresectablenon-smallcelllungbutdoesnotpredicttumorprogression[J].Clincancerres,1997,3:515-522.

[7]KonishiJ,YamazakiK,KinoshitaI,etal.Analysisoftheresponseandtoxicitytogefitinibofnon-smallcelllungcancer[J].AnticancerRes,2005,25(1B):435-441.

[8]孙洪禹,李晓莉.肺癌分子靶向治疗的研究进展[J].内蒙古民族大学学报，2010,25（1）：101-104.