双环醇对抗结核药物肝损伤预防疗效的观察

双环醇对抗结核药物肝损伤预防疗效的观察

姬宝军王金珂

姬宝军王金珂

（河南省濮阳市第五人民医院内一科，河南457000）

[摘要]目的评价双环醇对抗结核药物肝损伤的预防效果和是否影响抗结核药物的疗效。方法随机将1，536例初治涂阳肺结核患者分为试验组（768例）和对照组（768例），两组均采用2HRZE（或S）/4HR方案抗结核治疗，试验组加用双环醇片25mg，tid,po连用6个月。观察两组患者总肝损伤情况；中重度肝损伤情况；疗程结束时痰菌阴转情况；停药随访24个月痰菌复发情况。结果疗程结束时总肝损伤的发生率，试验组为8.98%（69/768），对照组为23.57%（181/768），两组有显著性差异（P<0.05）；中、重度肝损伤发生率，试验组为3.13%（24/768），对照组为11.46%（88/768），两组有显著性差异（P<0.05）；疗程结束时痰菌阴转率，试验组为98.05%（753/768），对照组为97.14%（746/768），两组无显著性差异（P>0.05）；停药观察随访24个月痰菌复发率，试验组1.99%（15/753），对照组10.05%（75/746），两组有显著性差异（P<0.05）。结论双环醇能预防抗结核药物的肝损伤，同时不影响抗结核药物的疗效，还能减少患者的不规则服药率，降低患者治愈后的复发率。

[关键词]结核；肺/药物治疗；肝损伤/药物预防；双环醇

Curativeeffectofbicyclolonpreventingliverinjuryinducedbyantituberculosisdrugs.

[Abstract]Objective:Toevaluatetheeffectofbicyclolinpreventingdrug-inducedliverinjuryintuberculosisandwhetheritaffectstheclinicalefficacyofantituberculosisdurgs.Methods:Atotalof1536initiallysmear-positivepulmonarytuberculosis(TB)patientswererandomisedpidedintotestgroup(768cases)andcontrolgroup(768cases),bothgroupsweretreatedwith2HRZE(orS)/4HRanti-tuberculosistreatment,andtestgroupwasgivenbicycloltablets(25mgthreetimesdaily,6months)additionally.Theliverinjury,sputumnegativeconversionattheendofthecourseandsputumbacteriarelapseduringthecoursediscontinuationfor24monthswasobservedandcompared.Results:Attheendofthecourse,theincidenceofliverinjuryandtherateofmoderateorsevereliverinjuryintestgroupwere8.98%(69/768)and3.13%（24/768）,whichweresignificantlowerthan23.57%(181/768)and11.46%（88/768）incontrolgroup(P<0.05);Whereas,therewasnosignificantdifferenceofthesputumnegativeconversionratebetweenthetestgroupandcontrolgroup(98.05%vs97.14%)(P>0.05);Atthecoursediscontinuationfor24months,therateofsputumbacteriarelapsewas1.99%（15/753）intestgroup,10.05%（75/746）inthecontrolgroup,whichhadstatisticallysignificantdifference（P<0.05）.Conclusion:Bicyclolcanpreventliverinjuryinducedbyanti-TBdrugswhilenotaffecttheefficacyofanti-TBdrugs,what’smore,reducetherateofpatientswithirregularmedicationandtherelapseofpatientscured.

[keywords]tuberculosis;drugs;liverinjury/drugs-protecting;bicyclol

抗结核药物的联合治疗是结核病化疗的基础。目前初治涂阳肺结核的标准化疗方案为采用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺三药为主的联合方案。该三药对肝脏都有一定的损伤，可导致药物性肝损伤，甚至出现肝衰竭或死亡。抗结核药物所致肝功能异常的发生率为9.52—25%不等[1]。寻找一种既能降低抗结核药物肝损伤，又不影响抗结核药物疗效的保肝药，是结核病临床工作中需要解决的重要问题。双环醇为联苯结构衍生物，它通过抑制炎症因子表达和活性，抑制自由基生成，保护肝细胞膜，保护线粒体，保护细胞核[2]，从而保护肝脏的合成、解毒、排泄功能，降低药物的肝损伤。同时，双环醇对肝脏转氨酶活性和蛋白水平没有影响[2]，所以不影响抗结核药物的疗效。本文对2007年9月—2012年8月在本院住院治疗的初涂阳肺结核患者1，536例，随机分为试验组和对照组，两组均采用相同的抗结核方案，试验组加用双环醇片，并对治疗过程中出现的肝损伤，完成疗程时的痰菌阴转率和停药随访24个月内的痰菌复发率进行对照分析。

对象与方法

一、对象

选2007年9月—2012年8月在本院住院的初治涂阳肺结核患者，随机分为试验组和对照组。试验组768例，其中，男性464例，女性304例；年龄14—90岁，平均54.6岁。对照组768例，其中，男性475例，女性293例；年龄15—88岁，平均54.7岁。两组在性别、年龄方面分布大致相同，具有可比性。

二、选例标准

1、所有病例均符合1998年中国结核病分类法的标准[3]；2、治疗前没有应用过抗结核药物；3、治疗前AST、ALT和TBIL均在正常范围内；4、患者无严重的心、肾、肝病及矽肺、精神病、癫痫等疾病；5、患者均无基础性肝病，如病毒性肝炎，酒精性肝病，其他药物性肝病等。

三、治疗方案

两组均采用2HRZE（或S）/4HR方案抗结核治疗，即：异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）或链霉素（S）。方案中H0.3g/日，iv.gtt或po；R0.45—0.6g/日，iv.gtt或po；Z0.5gTidPo;E0.75gqdpo或S0.75gqd,im。强化期应用2个月H、R、Z、E或（S），继续期应用4个月HR，药物剂量不变。试验组加用双环醇片25mgTidpo连用6个月，对照组不加任何保肝药。

四、观察项目

强化期每10—15天复查肝功能、血常规，每月痰涂片查抗酸杆菌及胸部CT，继续期每30天复查肝功能、血常规，痰涂片查抗酸杆菌，疗程结束时摄胸部CT一次。当出现胃肠不适、腹胀、纳差等消化道症状，皮肤和巩膜黄染、肝区不适时，随时查肝功能。停药随访24个月内每6个月痰涂片查抗酸杆菌和胸部CT一次。如果出现肺结核可疑症状时，随时痰涂片查抗酸杆菌和胸部CT。观察强化期结束时2月末痰菌阴转率，疗程结束时痰菌阴转率和随访观察24个月内痰菌复发率。详细记录不良反应。

五、肝损伤诊断标准

在抗结核治疗过程中，出现ALT或AST>2倍ULN，或TBIL>2倍ULN为肝损伤。轻度肝损伤：2倍<ALT≤3倍ULN或（和）2倍<TBIL≤3倍ULN，无症状或仅有轻微胃肠道反应；中度肝损伤3倍<ALT≤5倍ULN或（和）3倍<TBIL≤5倍ULN，伴有肝损伤症状和体征；重度肝损伤：ALL>5倍ULN或（和）TBIL>5倍ULN，出现明显的肝损伤症状和体征[4]。

六、临床治愈和复发标准

初治涂阳肺结核患者，满化疗期，最后2个月痰涂片连续阴性（每次最少查2个痰）为临床治愈。治愈后停药随访24个月内，痰菌复阳者为复发。

七、统计学处理

计数资料采用X2检查计算，计量资料采用单因素方差分析，P<0.05为有显著性统计学意义。

结果

一、治疗6个月后两组肝功能损伤情况对比表1。

六、其它不良反应

试验组因利福平引起流感综合症1例，停用利福平后消失，其它胃肠道反应10例，经对症治疗后控制，对照组因利福平引起流感综合症1例，停利福平后消失，其它胃肠道反应11例，经对症治疗后控制。两例停用利福平后改用左氧代替，一直到疗程结束。

讨论

2HRZE(或S)/4HR方案是目前初治涂阳肺结核短化的最佳方案。抗结核药物或其代谢产物对肝细胞的毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变性或阻断了肝细胞的某些重要代谢途径或胆汁排泄功能，从而引起肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍[5]。双环醇为联苯结构衍生物，对肝损伤和肝纤维化有明显的保护作用，并具有显著的抗炎活性。一、双环醇对肝细胞损伤的保护作用：yu等[6]研究发现双环醇可显著改善肝细胞空泡变性和门脉区炎症细胞的聚集等病理损伤，降低血清中升高的ALT和AST及LDH，抑制肝脏丙二醛生成的增加和CSH的降低，提高肝细胞抗氧化酶的活性。同时，双环醇可抑制一氧化氮合成酶和三硝基酪氨酸过度表达，从而减轻对肝细胞的损伤。二、双环醇对线粒体的保护作用：yu等[6]发现双环醇可抑制脂质过氧化产物过度产生，改善线粒体呼吸链复合物，使线粒体通透性转换的活性降低，从而改善线粒体的功能。三、保护细胞核，抑制肝细胞凋亡：Bao等在研究中发现，双环醇是HSPs的诱导物，可显著缓解肝损伤，使血清中氨基转移酶降低，线粒体和肝细胞DNA片段中释放的细胞色素C和凋亡因子减少，使mRNA和肝脏HSPs蛋白含量增加，抑制ConA引起的kB抑制剂的降解和NF-kB活性，从而抑制转录因子NF-kB介导的肝组织细胞凋亡和坏死。四、抗肝纤维化的作用：谷雨等发现，双环醇可明显抑制肝脏羟脯氨酸、血清透明质酸及Ⅲ型前胶原水平的升高，缓解肝组织炎性细胞侵润，抑制细胞坏死和阻止纤维组织增生。综上所述，双环醇可通过多途径实现抗肝细胞坏死、调控凋亡，促进肝细胞再生等作用，保护肝细胞，降低抗结核药对肝脏的损伤。黄淑萍等研究证实双环醇对利福平和异烟肼在大鼠体内吸收和代谢无影响，不影响异烟肼和利福利平的血药浓度，从而不影响异烟肼和得福平的疗效。本研究结果提示：试验组肝损伤的发生率为8.98%（69/768），对照组为23.57%（181/768），试验组肝损伤的发生率减少了62%，两组比较,x2=59.930（P<0.001）有显著性差异。试验组中、重度肝损伤的发生率为3.13%（24/768），对照组中度重肝损伤发生率为11.46%（88/768）；由肝损伤导致停用一种或以上抗结核药物而导致的不规则治疗，试验组24例，对照组88例，两组比较，x2=39.448（P<0.001）有显著性差异。试验组抗结核治疗2月末和疗程结束时痰菌阴转率分别为87.89%（675/768）和98.05%（753/768）；对照组2月末和疗程结束时痰菌阴转率分别为87.37%（671/768）和97.14%（746/768），2月末痰菌阴转率比较，x2=0.096（P=0.757）；疗程结束时痰菌阴转率比较，X2=1.357（P=0.244），两组无显著性差异，说明双环醇不影响抗结核药物的疗效。试验组治愈随访24个月，痰菌复阳15例（15/753），复发率为1.99%，对照组治愈随访24个月，痰菌复阳75例（75/746），复发率为10.05%，两组比较，X2=43.154（P<0.001），有显著性差异。本文研究发现对照组未应用双环醇预防治疗，导致中重度肝损伤患者增多，不规则治疗比例增加，所以治愈后复发病人增多。通过表2发现，药物性肝损伤95%以上发生在强化治疗的前8周，可以考虑强化期给予预防保肝治疗，巩固期不用保肝药，这样即减少了抗结核药物的肝损伤，也减轻了患者的经济负担。由于目前对预防性保肝治疗各家研究报道的结果并不相同[7，8]，预防性保肝争议不断，但鉴于目前的医疗环境，以及保肝药物如双环醇对抗结核药物肝损伤有明确的保护作用，同时也不降低抗结核药物的疗效，还能提高病人依从性，减少不规则服药率，从而减少治愈后复发率，值得在强化期治疗中预防应用。

参考文献

1．中国防痨协会临床专业委员会.结核病临床诊治进度年度报告（2014）.北京：人民卫生出版社，2015：216-220．

2．黄淑萍，吴狄，张洁，等．双环醇对利福平和异烟肼在大鼠体内药代动力学的影响．天津药学，2010，22（2）：4－8．

3．中华医学会结核分会．中国结核病分类法．中华结核和呼吸杂志，1998，2（12）：716—717．

4．唐神结，高文．临床结核学．北京：人民卫生出版社，2011：195-196．

5．谭守勇，林兆原，关玉华等．蛋白质营养不良对抗结核药物肝损害的影响．中国防痨杂志，2006，28（2）：83-85．

6．YUYN，chenH,Liy．Effectofbicycloloncisplatin-Inducedhepatotoxicityinthehepatocarcinoma22tumour-bearingmice[j].BasicclinpharmacolToxicol,2009,104(4):300—305.

7.彭浩.复方甘草酸苷治疗抗结核药物肝损害的疗效分析.临床肺科杂志，2014，19（1）：176-177.

8.陈品儒，谭讨勇.联合不同种类保肝药物对药物性肝损伤发生率的影响，.中华结核和呼吸杂志,2014，37（1）：58-59.