多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的研究进展

多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的研究进展

张绪秀

张绪秀（广西浦北县人民医院妇科广西浦北535300）

【中图分类号】R711.75【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2011)10-0183-02

【摘要】多囊卵巢综合征(PCOS)作为一种生殖内分泌紊乱性疾病，与胰岛素抵抗（IR）关系密切，IR和高胰岛素血症是PCOS患者的主要病理生理改变，在PCOS发生发展中起关键作用。近期可带来女性月经、生育方面的问题；远期常可引起一系列代谢紊乱，如糖耐量异常和（或）糖尿病、血压升高、血脂异常等。并显示：PCOS患者发生2型糖尿病、高血压、冠心病、子宫内膜癌等疾病的风险明显增加，本文从不同组织中的IR表现综述PCOS与IR的关系，

【关键词】多囊卵巢综合征胰岛素抵抗代谢综合征子宫内膜癌

多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是一种遗传异质性内分泌疾病,以稀发排卵或无排卵、高雄激素血症、肥胖及胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)为特征。育龄妇女患病率为5-10%[1]。约50%～70%的PCOS患者存在IR。IR可以引起高雄激素血症，两者相互影响，加重病情发展[2]；IR还增加PCOS患者早期妊娠丢失的风险，并与PCOS代谢异常的发生率增加关系密切。近年来研究发现：PCOS患者患心血管疾病、2型糖尿病及子宫内膜癌的风险高于正常人群，因此就目前有关PCOS及IR在不同组织中的IR表现做一综述。

1PCOS患者IR与代谢综合征

IR是指机体内生理水平的胰岛素促进器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖的效能下降的代谢状态。为维持相对正常的血糖水平，机体代偿性地增加胰岛素的分泌，形成高胰岛素血症（hyper-insulinemia,HI）。Apridonidze等[3]针对106例PCOS患者的研究发现，68%的患者高密度脂蛋白降低，67%体重指数（BMI）升高，45%患高血压，35%甘油三脂升高，4%空腹血糖升高。Dokras[4]等研究也获得类似结果。

1.1PCOS患者IR与肥胖临床研究表明：肥胖是青春期IR主要的决定因素，肥胖患者体质量指数越高,三酰甘油(triglyceride,TG)也同样升高。PCOS患者腹型肥胖具有内脏脂肪的堆积，内脏脂肪具有较强的脂肪生成及脂解作用，由脂解作用产生的大量的游离脂肪酸经门脉系统进入肝脏，使TG的合成增加，腹部脂肪过度沉积可导致脂蛋白脂肪酶的活性改变，从而加速胆固醇的合成。研究表明，中心性肥胖与血胰岛素和稳态模型评估（homeostaticmodelassessment,HOMA）有明显相关性[5]。肥胖型PCOS发生糖耐量异常（impairedglucosetolerance,IGT）及2型糖尿病（T2DM）的风险是非肥胖者的10倍[6]。Wehr等[7]也发现躯干皮下脂肪增厚与IR、IGT和血脂异常密切相关。肥胖加重IR，肥胖型PCOS者常出现严重的IR表现，如黑棘皮症（皮肤天鹅绒状增厚及色素沉着，常见于颈周、腋窝、指关节表面、皮肤擦伤处及赘皮处）[8]。

1.2PCOS患者IR与糖代谢异常胰岛素样生长因子（IGF）是IR最直接的损害，因此更容易表现为HI。当病理生理状态发生失代偿时胰岛素分泌反应明显降低，胰岛素调节的葡萄糖清除率显著下降，引起IGT，甚至糖尿病。Legro等对254例14-44岁的PCOS患者行75g糖耐量试验发现：IGT的发生率为31.1%，且7.5%已患有T2DM，高于正常人群T2DM的发生率3.12%。PCOS的IGT者发展为T2DM的风险是非PCOS的IGT的5-10倍[9]。一项包括35项研究的荟萃分析也表明PCOS患者中IGT、糖尿病的发生率显著高于对照人群。而且这种差异独立于体重指数[10]。

1.3PCOS患者IR与血脂异常70%的PCOS患者存在血脂异常，主要是TG、血清低密度脂蛋白（LDL）的升高及血清高密度脂蛋白（HDL）的降低，这些变化与IR密切相关。PCOS的IR和脂代谢紊乱有关，这是由于IR导致内脏脂肪的过量堆积，脂解作用增强使脂肪酸再循环增加，从而刺激极低密度脂蛋白分泌和甘油三酯升高。EI—Mazny等[11]发现有IR表现的PCOS患者低密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂明显高于胰岛素水平正常患者，而高密度脂蛋白胆固醇则显著减少。

1．4PCOS患者IR与心血管疾病雌激素被认为能保护心血管,而雄激素可能是一个加剧心血管疾病发生的危险因素。文献报导，在患PCOS的妇女中，内皮受损和低度慢性炎症的早期表现意味着他们可能在早期发展成心血管病症，并且年轻、无肥胖的患者也有发生心血管疾病的风险。根据目前的研究,IR和肥胖可能是早期内皮受损的中介，内皮下平滑肌细胞是胰岛素潜在的重要靶细胞。内皮细胞上的胰岛素受体的存在通过胰岛素刺激产物NO和前列环素的下降，激活交感神经系统，诱导血管紧张素Ⅱ受体信使核糖核酸增加，增加细胞内钙浓度和降低镁浓度，最终导致血管痉挛和收缩。研究发现，PCOS患者不同动脉粥样硬化标志物如纤维蛋白原、高敏C反应蛋白、高半胱氨酸、氧化应激标志物、PAI-1、TPA等升高，颈动脉内膜中层增厚，超声心动图也有所改变。

2PCOS患者IR与高雄激素血症

IR及随之而来的严重的HI对高雄激素血症的产生起重要促进作用。高胰岛素一方面可以作用于卵巢，导致卵泡的发育和成熟障碍。临床上表现为患者卵巢增大呈多囊状、月经稀发、闭经或不孕。另一方面过高的雄激素还可在外周组织转变为雌酮；降低的SHBG可使游离雌二醇水平相对增高，加上卵巢中卵泡分泌一定量的雌激素，形成高雌激素血症。雌激素水平增加会反馈影响垂体LH的分泌，导致排卵障碍。此外，子宫内膜长期受雌激素影响而又缺乏排卵后孕激素对抗，也可发生不同程度增殖性改变，子宫内膜癌风险增高[12]。高水平雄激素作用于皮肤可出现复发性痤疮、多毛（面部、背部、腹部、大腿内侧及胸部）、雄激素性脱发、脂溢性皮炎等表现。

3PCOS卵巢IR

卵巢既是女性生殖功能的基本结构单位,也是能量代谢活跃的器官。对PCOS患者的卵巢组织进行研究，发现调节糖代谢的胰岛素信号蛋白的表达量和分布有明显异常。PCOS患者卵巢本身存在IR，表现为①卵巢黄素化颗粒细胞的葡萄糖无氧代谢产物—乳酸的合成量明显下降；②卵巢组织内胰岛素受体自身磷酸化不足；③卵巢组织胰岛素信号传导蛋白表达异常以及卵巢黄素化颗粒细胞内胰岛素信号传导障碍，导致葡萄糖摄取下降。Moran等曾报道PCOS患者卵巢胰岛素受体酪氨酸磷酸化下降。Barbara等认为由于卵巢组织内胰岛素和胰岛素样生长因子以及卵巢内的生长因子在卵巢甾体激素合成和卵泡发育过程中起重要作用，所以卵巢局部也存在胰岛素信号传导异常[13]。这些结果均提示，PCOS患者卵巢局部存在代谢异常。体外实验发现，颗粒细胞经胰岛素培养后，其LH诱导的性激素合成反应性大大增强而获得LH反应性时相明显提前，由于卵泡过早获得LH敏感性以及PCOS存在高LH水平，两者共同作用下启动卵泡颗粒细胞增殖停止、卵泡生长停滞及发生无排卵。同时也有一些临床研究提示HI与卵巢多囊化改变具有较大的关系：①青春期妇女空腹血糖升高及HI形成后，卵巢呈多囊性改变是一种常见超声征象。②胰岛素可协同HCG致大鼠无排卵及多囊卵巢动物模型。③卵巢呈多滤泡性改变的妇女也有HI，并与卵巢体积增大呈正相关。

4PCOS患者子宫内膜IR

临床资料显示:PCOS患者子宫内膜通常表现为内膜增生过长、分泌反应不良甚至是不典型增生。一般认为:PCOS患者子宫内膜增生性病变主要是子宫内膜长期受雌激素影响而又缺乏排卵后孕激素对抗，发生不同程度增殖性改变，子宫内膜癌风险增高[13]。早在1949年就有学者提出子宫内膜癌与PCOS相关的假说,近来有学者[14]认为IR是引起PCOS子宫内膜增生的高危因素。研究证明[15]:35%的子宫内膜癌患者有IR,PCOS患者发生子宫内膜癌的机率是正常女性的10倍,年轻内膜癌患者中19%-20%患有PCOS,PCOS年轻患者发生子宫内膜癌的机率是正常女性的10倍。

5结论

综上所述，PCOS是一种涉及遗传、环境等多因素的疾病,临床表现多样,发生机制错综复杂,但仍显示了PCOS与IR的密切关系，期待今后更深入的研究能为PCOS患者提供更好而全面的治疗方案及可能的预防措施，以减少高血压、血脂紊乱、糖尿病、心血管疾病与子宫内膜癌的风险。

参考文献

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