大剂量阿糖胞苷强化治疗急性髓性白血病的疗效观察

大剂量阿糖胞苷强化治疗急性髓性白血病的疗效观察

唱瑞清沙玉彪杨秋艳

中国人民解放军北戴河疗养院河北秦皇岛066000

摘要:目的:探索采用大剂量阿糖胞苷（HD-AraC）治疗儿童急性髓系白血病（AML）的远期疗效。方法:以HD-AraC为主的联合方案作为儿童AML长期化疗中的早期和定期强化治疗，采用Kaplan-Merier法统计长期无病生存（DFS）率。采用综合措施防治强烈化疗后并发症。采用高效液相色谱法（HPLC）测定血浆和脑脊液中Ara-C浓度。结果:16例初治患者的6年以上DFS率达到62.5％（10/16例）；持续完全缓解5年以上7例，3～5年2例。但复发病例疗效仍不理想。采用积极的化疗并发症防治措施，患儿均能够度过骨髓抑制期，未出现重要脏器明显损伤和化疗相关死亡。HPLC检测显示HD-AraC治疗可以明显提高血浆和脑脊液中Ara-C浓度。结论:以HD-AraC为主的联合方案治疗儿童AML可进一步提高远期疗效，患儿能够耐受该化疗方案的强度，值得临床应用。

关键词:髓系白血病；儿童；大剂量阿糖胞苷；疗效；药物浓度

白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病，我国15岁以下小儿每年患白血病的发病数估计有15000例，90％为急性白血病，其中急性髓系白血病（AML）占儿童白血病的30%。大剂量阿糖胞苷（HDAC）在急性髓系白血病（AML）的治疗尤其是缓解后治疗中愈来愈显示出重要的地位。现报道我院2012年～2016年以来接受大剂量阿糖胞苷为主联合化疗治疗急性骨髓性白血病患儿的治疗效果，报道如下：

1.资料与方法

1.1研究对象

我科于2012年9月至2016年9月共收治儿童AML24例，其中男15例，女9例,年龄2～10岁，平均6.1岁。2例M1、11例M2、2例M3、4例M4、5例M5；20例为初治病例，4例为外院转来继续治疗的复发病例。诊断和分型均参照2012年天津召开的全国白血病学术会议制定的白血病诊断标准。

1.2治疗方法

1.2.1诱导治疗

M1和M2采用经典DA（3/7）方案：柔红霉素（DNR）45mg·m-2·d-1，第1～3天；阿糖胞苷（Ara-C）100～150mg·m-2·d-1，第1～7天，每12h1次皮下注射。M4和M5采用DAE方案，即在DA的基础上，加用足叶乙甙（VP16）100mg·m-2·d-1，第3～5天。M3病例先接受维甲酸30mg·m-2·d-1治疗2～3周，然后开始DA方案诱导化疗。

1.2.2巩固治疗

获得完全缓解（CR）后，继续应用原诱导方案，连续2个疗程。

1.2.3早期强化治疗

巩固治疗结束以后采用以HD-AraC为主的联合方案，吡喃阿霉素（THP）20～30mg·m-2·d-1，第1～2天；Ara-C2.0g·m-2·次-1，每天2次匀速静脉点滴2h，第1～3天，连续3个疗程。

1.2.4维持治疗

DA（2/5）：DNR45mg·m-2·d-1，第1～2天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1～5天。HA（7/5）：高三尖杉酯碱（H）3mg·m-2·d-1，第1～7天；Ara-C剂量与疗程同DA（2/5）[1]。上述两种维持治疗方案交替应用。

1.3不良反应防治

参照我科制定的强烈化疗辅助措施，联合化疗期间每天匀速补液2000～3000ml·m-2，输注5%碳酸氢钠（5ml·kg-1）2次以碱化尿液，并适当补充电解质，盐酸蒽丹西酮止吐等。每日2次1：5000的高锰酸钾坐浴，餐后消毒液漱口。外周血白细胞低于2.0×109L-1时，短程轮替口服肠道抗生素和制霉菌素；部分病例输注大剂量的丙种球蛋白（HDIG，200mg·kg-1·次-1）。外周血粒细胞＜0.5×109L-1时，酌情使用粒系集落刺激因子（G-CSF）。外周血血小板＜20×109L-1，伴明显出血倾向时，输注单采血小板1U防治严重出血。重度贫血者酌情输注浓缩红细胞。并发感染者及时应用广谱强效抗生素，同时注意其它病原体，如病毒、真菌和卡氏肺囊虫等的感染[2]。

2.结果

2.1疗效观察

32例患儿均无失访，在诱导治疗中无化疗相关死亡者，其中有6例给予1个疗程DAE（DA）诱导治疗未达CR，故本组1个疗程的诱导缓解率为81.25%，再给予1个疗程均达CR。32例患儿中有7例于1年内复发，其中3例分别在CR后的2～9个月复发，超过1年者均为持续完全缓解（CCR）。

2.2以HD-Ara-C为主的32例次联合化疗不良反应

（1）骨髓抑制：所有患儿均有Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，化疗后9～14d最明显，3周后均能恢复。（2）消化道反应：均为Ⅰ度胃肠道反应，无脱水及腹泻。（3）皮疹及药物热：皮疹3例，占9.3%，均在用药第2～3d出现，药物热2例，予退热及抗组胺药物后好转。（4）口腔炎及结膜炎：口腔黏膜破溃5例，其中Ⅰ度3例，Ⅱ度2例，加强口腔护理并给予贝复剂外用，发热者给予静脉滴注抗生素，2～3d均明显改善。结膜炎2例，化疗后1周出现，给予氟米龙滴眼2～3d，症状消失。（5）无一例出现肝酶异常、胆红素升高。（6）未发现肾脏、心脏或神经毒性。

3.讨论

白血病是儿童最常见的恶性血液肿瘤，我国15岁以下小儿每年患白血病的发病数估计有15000例，90％为急性白血病，其中急性髓性白血病（AML）占儿童白血病的30%。随着近30年医学的进步，通过长期序贯联合化疗，大多数患儿可以获得完全缓解（CR），其中AML的长期无病生存率可以40％以上。大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）是目前治疗AML有效手段之一[3]。

在临床上治疗AML广泛使用以DAE作为诱导方案，以大剂量Ara-C巩固治疗为主。使用HD-Ara-C治疗AML的最佳剂量并降低药物毒副作用是目前研究的重点。如何科学合理地利用分子生物学等检测手段监测AML个体化治疗时HD-Ara-C药物血浓度，也是解决药物所引起不良反应的主要方法之一。近年来有关研究猜想Ara-C的相关代谢酶DCK和CDA的活性表达，可以作为调整HD-Ara-C药物血浓度有效参考指标。针对个体差异，来制订合适的临床Ara-C用药剂量，发挥最好疗效，减少或避免药物的毒副作用。同时，人们也应注重患儿的生存质量及心理健康。总之，在治疗儿童AML过程中，如何在合适的化疗阶段使用HD-Ara-C的最佳剂量是我们亟待解决的课题。

参考文献：

[1]王跃平.儿童急性白血病诊治进展[J].实用医院临床杂志,2015,4(6):33-38.

[2]竺晓凡,陈晓娟.对儿童白血病化疗的再认识[J].国际儿科学杂志,2016,36(5):443-445.

[3]臧晏.儿童急性白血病的化学治疗[J].临床药物治疗杂志,2015,2(4):1-3.

通讯作者：唱瑞清