铬制剂在糖尿病患者中的疗效和安全性评价

铬制剂在糖尿病患者中的疗效和安全性评价

张桥黄雪梅卢德成

（1广西医科大学第五附属医院，南宁市第一人民医院老年科广西南宁530021）

（2广西医科大学第五附属医院，南宁市第一人民医院内分泌科广西南宁530021）

（3广西医科大学第一附属医院内分泌科广西南宁530021）

【摘要】铬是一种重要的微量元素，对人体健康具有重要意义，与多种疾病密切相关，铬与糖尿病关系尤为密切。因此，本文将铬元素与糖尿病以及补铬的有效性、安全性等方面进行综述，以提高对铬在糖尿病治疗作用的认识。

【关键词】铬；铬络合物；糖尿病

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）32-0005-02

Efficacyandsafetyevaluationofchromiumpreparationinpatientswithdiabetes

ZhangQiao,HuangXuemei,LuDecheng(correspondingauthor).FifthAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,TtheFirstPeople'sHospitalofNanningCity,Guangxi,Nanning530021,China

【Abstract】Chromiumisanimportanttraceelement,isofgreatsignificancetohumanhealth,iscloselyrelatedtomanydiseases,particularlycloserelationshipwithdiabetes.Inthispaper,thechromiumelementandtherelationshipofdiabetes,theeffectivenessofchromium,security,etc,inordertoimprovetheunderstandingofchromiumintheroleinthetreatmentofdiabetes.

【Keywords】Chromium;Chromiumcomplex;Diabetes

铬属于一种微量金属元素，分为有机铬、无机铬，以二价铬（Cr2+）、三价铬（Cr3+）、六价铬（Cr6+）形式存在于自然环境中。二价铬不稳定，在空气中易被迅速氧化成三价铬；而六价铬是一种很强的氧化剂，与氧结合成铬酸盐和重铬酸盐，在酸性环境能被氧化成三价铬[1-2]。因此，三价铬在自然环境中最稳定，并且以三价铬的形式在生物体内发挥作用，是人体必需的一种微量元素。

糖尿病是内分泌系统的常见病、多发病，发病率在逐渐增加，糖尿病已成为危害世界各国人民身体健康的慢性非传染性疾病[3]。随着我国人民生活水平的日益提高，不健康的饮食习惯、运动量的减少以及人口老龄化等危险因素也日益增加，我国糖尿病发病人数亦呈现日益增长的趋势，并且在向年轻化发展。由糖尿病进展出现的一系列并发症如糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病足等，不仅给家庭和社会带来沉重的经济负担，还导致较高的临床致残率、死亡率[4]。有研究显示[5-6]糖尿病与微量元素铬有关，糖尿病患者体内普遍缺铬，补充三价铬元素能降低糖尿病患者空腹血糖、糖化血红蛋白，改善糖尿病患者胰岛素抵抗，增强胰岛细胞敏感性。现本文将铬元素与糖尿病的关系、以及补充铬的有效性、安全性等方面进行综述。

1.铬元素的作用

铬（Cr）是1797年法国沃克兰化学家在西伯利亚矿石中发现的，有多种价位，以三价铬和六价铬最为常见，其中六价铬有毒，在生物体内发挥作用的是三价铬，三价铬存在于大部分食物中，如动物肝脏、玉米、燕麦、南瓜、蘑菇等[7]。三价铬亦分为有机三价铬和无机三价铬，有机三价铬的生物利用度要高于无机三价铬，无机铬活性小，需与有机物结合才能发挥较强大的生物活性。

铬在人体物质代谢中起着重要的作用。在糖代谢调节方面，铬是胰岛素发挥作用的辅助因子，铬可增强胰岛素敏感性。糖尿病病人补铬可适当降低血糖水平；对脂代谢的影响，铬通过影响肝脏中胆固醇的合成、脂肪合成酶及分解酶活性来维持血清中胆固醇水平；在调控蛋白质代谢方面，铬不仅可以通过提高葡萄糖利用率，减少生糖氨基酸分解，还通过胰岛素、胰高血糖素等内分泌激素间接促进蛋白质的合成。铬在促进血液循环、新陈代谢等方面具有一定的作用[8-9]。

2.铬与糖尿病

1957年美国化学家Mertz和Schwarz在对猪肾脏粉末的研究中发现一种能够恢复大鼠糖耐量的物质，将其称为葡萄糖耐量因子（glucosetolerancefactor,GTF），后经证实这种生物活性物质含有铬，以吡啶氮与三价铬配位结合[10]。三价铬（Cr3+）通过形成具有生物活性的有机复合物，成为葡萄糖耐量因子（GTF）。葡萄糖耐量因子与胰岛素受体结合，促进细胞膜受体与胰岛素分子的反应，增强细胞膜对胰岛素的敏感性。GTF还参与形成胰岛素三元复合物和膜受体，参与胰岛素膜的转运，稳定胰岛素功能，增强与胰岛素受体结合。铬还可以通过激活三羧酸循环中的琥珀酸脱氢酶加速琥珀酸的氧化，提高葡萄糖的利用率和降低血糖。因此，葡萄糖耐量因子是维持血中葡萄糖水平的一种物质，缺乏铬，葡萄糖耐量因子亦无活性[11]。在铬的存在下，葡萄糖耐量因子调节胰岛素与细胞膜胰岛素受体上的巯基形成二硫键，促进胰岛素发挥作用，因此，缺铬可引起周围组织对内外源性胰岛素的敏感性下降[12]，出现糖耐量异常，导致血糖升高。

国内外的一些临床研究[13,14,6]发现糖尿病患者体内血铬浓度偏低，补充一定剂量的铬对于胰岛素抵抗较严重的2型糖尿病患者可获益，能有效改善胰岛素抵抗。张瑞敬等[15]随机选取120名健康人作为对照组、120名2型糖尿病患者作为观察组，采用原子分光光度计测定血清铬，生化测定血糖，研究结果显示120例糖尿病患者血清铬含量明显低于对照组，且血铬浓度与血糖水平呈负相关关系。Balk等[16]对41例2型糖尿病患者进行研究，检测患者血铬浓度，发现2型糖尿病患者血铬浓度低于正常阴性对照组，给予糖尿病患者补铬治疗，血糖可适当降低，糖化血红蛋白可得到一定程度的下降。补充足够剂量的铬可以改善糖尿病患者胰岛素抵抗。

3.铬络合物与糖尿病

三价铬以离子形式较难进入生物细胞内，而以络合物的形式结合有利于铬离子的吸收，提高降糖活性。有机铬包括富铬酵母和铬络合物。富铬酵母是以啤酒酵母为载体，将三价铬与啤酒酵母共同培养，生成含铬酵母，铬含量可达到80%[17]。铬络合物有烟酸铬、氨基酸铬、甲基吡啶铬等，如氨基酸类铬是将蛋氨酸与三价铬有机结合起来，在小肠绒毛刷状缘内通过胞饮形式吸收、利用。中医药在我国有着悠久历史，近年来研发的富铬中药制剂在临床治疗糖尿病上也取得一定疗效。如正在处于研发中的黄芪多糖铬络合物，邓毅等[18]从黄芪药材中提取黄芪多糖，经过纯化后，在碱性条件下与三价铬结合，形成黄芪多糖铬络合物。用黄芪多糖铬络合物低、中、高三组剂量作用于糖尿病小鼠模型，研究发现黄芪多糖铬络合物能降低小鼠血糖，具有降糖效果，改善胰岛β细胞功能。

目前，已经研发成功、并应用于临床的铬络合物有天麦消渴片。天麦消渴片含有吡考啉酸铬、天花粉、麦冬、五味子。其中天花粉具有广谱抗菌、抗毒、提高红细胞免疫功能；麦冬能够通过改善胰岛素抵抗增强脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用能力；五味子可升高线粒体超氧化物岐化酶，使脂质过氧化减少，从而减少对胰岛β细胞破坏[19]。天麦消渴片的主要成分是吡考啉酸铬。吡考啉酸铬为有机三价铬，三价铬在细胞内形成低分子铬结合物（LMWCr）及多种金属激活酶，一方面调节胰岛素受体上的巯基形成二硫键，激活胰岛素受体激酶的活性，增强信号传导，从而增强胰岛素的敏感性；另一方面还作用于葡萄糖代谢中的磷酸变位酶和琥珀酸脱氢酶，增加葡萄糖的利用，促进葡萄糖转运因子移位到细胞膜内表面，增加葡萄糖转运[20]。吡考啉酸铬与中药组分起协同作用，其结合物天麦消渴片能够更有效的改善胰岛素抵抗。有研究[16]表明胰岛素抵抗是发生糖尿病周围神经病变的危险因素，天麦消渴片有改善胰岛素抵抗，还可改善微循环，改善周围神经的再生微环境和生长条件，从而修复受损的神经。冯之静[19]研究将115例初发2型糖尿病患者分为2组，对照组予服吡格列酮片、实验组予服天麦消渴片，治疗2个月后，结果显示天麦消渴片能够进一步降低胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和提高胰岛β细胞功能指数（HOMA-HBCI），天麦消渴片能降低胰岛素抵抗，提高胰岛β细胞功能。

4.铬的摄入与安全

铬主要通过肠道吸收，大多数研究认为三价铬以小分子结合成络合物与血浆中转铁蛋白结合，输送到全身各脏器。体内吸收的铬主要随尿液排出，少量以汗液蒸发、胆汁排泄、毛发脱落的形式代谢。铬在人体内的吸收与铬的络合物、铬的存在形态、人体组织脏器、年龄等因素有关。随着年龄增大，铬的吸收会下降，体内铬的含量也会相应减少。

在美国，铬被认为是一种安全的营养元素而被应用于营养补充品中，而且规定成人每日铬摄入量的标准为50～200ug[21]。一般人每日摄入50～200ug的三价铬可满足人体需要。缺铬不仅会导致糖耐量受损，还可以导致一些慢性疾病的发生，如冠心病、动脉粥样硬化症等。每日由膳食中摄入的铬有很大个体差异，可由5ug到115ug不等。一般人体需要的铬可以从饮用水和食物中摄取，如酿酒酵母、啤酒、水生贝壳类、蘑菇、苹果、玉米粉等。由于糖尿病患者血铬水平比非糖尿病者偏低，每日需要三价铬的量会更多。糖尿病患者每日可补充铬200ug，最大无副作用剂量为每日1000ug[22]。在临床中应用较广泛的天麦消渴片每片含吡考啉酸铬1.6mg，相当于三价铬200ug，每日推荐剂量为Cr3+为800ug，在安全、有效的用量范围内。

5.总结

铬是一种生物体内重要的微量元素。体内适宜的铬营养状态对于维持血液中的葡萄糖水平至关重要，而缺铬与糖尿病相关。铬制剂与糖尿病周围神经病变有关，补充铬制剂可改善糖尿病周围神经病变。至于其补充的常规剂量和疗程等，需要更多可靠地临床研究成果提供循证医学证据。因而在现阶段，铬制剂应用于临床仍有待进一步证实。

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基金项目：广西壮族自治区卫生厅计划课题（Z2014539）