朗格汉斯细胞组织增生症一例及文献复习

朗格汉斯细胞组织增生症一例及文献复习

肖枚生刘占伟张怀谢晶晶

肖枚生刘占伟张怀谢晶晶

安徽淮南东方医院集团肿瘤医院安徽淮南232035

摘要：目的探讨朗格汉斯细胞组织增生症的发病机制、诊治与转归。方法分析1例以全身多发骨骼受侵为首发表现的朗格汉斯细胞组织增生症的临床特征及实验室检查结果，并复习相关文献。结果收治1例女性患者，41岁。以全身多发性骨破坏为首发症状，后出现双侧锁骨上区及纵膈区肿大淋巴结，行右侧锁骨上肿大淋巴结切取活检并行免疫组化检查示：CD1a（+++），S-100蛋白（++），Ki67（+>50%），Langerin（+），诊断为朗格汉斯细胞组织细胞增生症。经CHOP方案化疗4周期疾病达部分缓解，行纵膈区姑息性外放疗。12个月后病情进展，出现上腔静脉综合症，再行CHOP方案化疗，出现Ⅳ度骨髓抑制（WBC，PLT），临床症状无明显缓解，拟改为EPOCH方案二线化疗，但疗效亦不确切，家属及患者拒绝，予以最佳支持治疗至今。结论朗格汉斯细胞组织细胞增生症是一病因不明的以大量朗格汉斯细胞增生、浸润和肉芽肿形成，导致器官功能障碍为特征的一组疾病。临床罕见，界于良恶性之间，临床表现多样，误诊率较高。免疫组化染色已经成为LCH诊断的重要手段，瘤细胞表达CDla、S一100蛋白和CD68，CDla具有很高的敏感性和特异性，是目前诊断LCH最有用的标志物。目前尚无针对该病可靠的治疗方法，多系统受累患者的预后较差。主要治疗方法为手术切除、放射治疗及化学药物治疗。但LCH是一组异质性疾病，个体化治疗很重要，多系统受累者需积极治疗，可使用糖皮质激素及细胞毒类药物（如长春新碱、甲氨蝶呤、环磷酰胺、依托泊甙和克拉屈滨），但疗效尚未得到证实。

1患者资料

患者，女，41岁，于2010年8月份无诱因下出现右肩部及后背部疼痛，呈间断性，为钝痛不适，自服“芬必得”症状能缓解。2010.9.3就诊于我院行右肩关节X线片检查示“右肱上段骨皮质破坏”，进一步行全身ECT骨扫描示：全身多发骨代谢异常，倾向于多发性骨转移瘤。为寻找原发灶，行乳腺彩超、胸腹盆部CT、头颈部CT及血、尿M蛋白检查均未见异常。患者自行转入复旦大学肿瘤医院行全身PET-CT检查仅见多发性骨皮质破坏、吸收及骨异常18FDG浓聚。临床诊断为“原发灶不明的骨转移瘤”，行“DDP60mgd1-2，PTX240mgd121d/cycle”方案系统化疗4周期（末次化疗时间2011.2.12），并予以唑来膦酸4mgq4w×12次抑制骨破坏治疗，其疼痛症状明显缓解。

2011.12月份患者出现多饮、多尿，24小时尿量16L左右，并有不规则发热，体温在38℃左右，查血糖正常，2012.01月份出现双侧锁骨上肿块，以右侧为著，行右侧锁骨上肿大淋巴结切取活检并送复旦大学肿瘤医院病理科会诊示：朗格汉斯细胞组织细胞增生症。免疫组化：肿瘤细胞AE1/AE3（—），CD1a（+++），CD20（—），CD21（—），CD23（—），CD3（—），CD35（—），CD4（+），S-100蛋白（++），Ki67（+>50%），Langerin（+）。胸部CT：纵膈占位，增强后不均匀强化。改为CHOP方案化疗4周期（CTX0.8d1，VCR2mgd1，PDN100mgd1-5，THP80mgd121d/cycle末次化疗时间2012.4.28），患者多饮多尿症状消失，颈部肿大淋巴结明显缩小，复查胸部CT示纵隔占位稍缩小，评价疗效为PR，后予以纵膈区直线加速器外放疗（DT≈4000cGY/20f，末次放疗时间2012.5.30）。放疗结束后4周复查胸部CT评价疗效持续为PR。

2013.3月份患者出现颈面部水肿、吸气性呼吸困难，考虑为上腔静脉综合症，复查胸腹部CT提示：纵膈明显增大，内见不规则占位，心包积液，肝脏弥漫性浸润。存在肝功能异常（ALT、AST、胆红素均为正常值上限的2倍以上）、低蛋白血症，行保肝、降酶及输注人血白蛋白、脱水利尿治疗，再行CHOP方案化疗1周期（用药同前），出现Ⅳ度骨髓抑制（WBC，PLT），临床症状无明显缓解，患者及家属拒绝再行化疗，对症予以行保肝、脱水、利尿、活血化瘀治疗。

2讨论

朗格汉斯细胞（Langerhanscell，LC）是1868年由德国医学家朗格汉斯在研究皮肤表层时发现，故人们将这种细胞命名为朗格汉斯细胞，是来源于表皮的专职抗原递呈树突状细胞（DC）。LC通过广泛延伸的树突组成了连续的细胞网络，监视表皮接触的外来抗原，是针对外界环境的最前沿免疫屏障。LC可以有效地摄取病毒等病原微生物，将其递呈给T淋巴细胞，诱导有效地免疫应答以清除病原微生物[1]。LC的抗原提呈、向淋巴结迁移的过程为其成熟的过程，也是其皮肤免疫的重要过程，在这一过程中表皮LC逐渐丧失抗原递呈的功能而具有DC的免疫刺激功能[2]。

和其他免疫原性细胞一样，LC具有特殊的细胞表面标志，如Fc受体、补体受体及HLA-DＲ抗原等，细胞核富含染色质，有明显的凹痕，胞质内含有发达的高尔基复合体，胞浆中包含大量棒状或球拍状的Birbeck颗粒[3]。近年来的研究逐步揭示了LC的其他一些分子标记，如CD45、MHCⅡ分子、CD1a、Langerin（CD207）等，其中Langerin的发现具有重要意义。Langerin是高表达于人和小鼠LC表面的凝集素受体，内吞后参与构成Birbeck颗粒，对于LC摄取多种病原体具有重要作用。

朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）是一类起源于朗格汉斯细胞并保持其免疫表型及超微结构特征的组织细胞克隆性增生性疾病，临床罕见，目前倾向其为肿瘤性疾病。其发病机制未明，生物学行为多样，是一组呈明显异质性的疾病。临床表现依其侵犯器官的数量、部位及严重程度而不同，理论上，LCH可以累及任何器官和部位，但临床最多见于骨骼侵犯，其次是皮肤、肺、肝、脾和淋巴结，下丘脑-垂体也易受累，根据累及部位的不同将其分为3类：孤立性嗜酸性肉芽肿；韩-薛-柯氏综合征，单系统多灶性病变；勒-雪氏综合征，多系统多灶性病变。LCH的确诊是以临床病理检查为基础，并且至少具有以下三项中的一项：（1）Langerin（CD207）阳性；（2）CD1a阳性；（3）电子显微镜下可见Birbeck颗粒。LCH的明显异质性决定了其治疗的个体化，除小部分患者能自发缓解无需治疗外，大部分患者需要相应的治疗措施。依据其病变的范围和受累部位的特征，治疗可选择手术、放疗、化疗、免疫治疗等。

该例患者以全身多发性骨骼受侵起病，相关检查仅发现多发性骨破坏、吸收，因LCH为一罕见病，临床未予考虑，误诊为原发灶不明的多发性骨转移瘤，行TP方案化疗4周期，因无可测量病灶未行相关检查评价疗效，但患者临床疼痛症状改善，临床获益。后病情进展，锁骨上及纵膈区淋巴结、肝脏受累，出现尿崩症（因未行头颅CT或MRI检查，不能除外中枢受侵可能），行右侧锁骨上肿大淋巴结切取活检并行免疫组化检查方明确诊断，为多系统受累，查阅相关文献，建议试用CHOP方案及含依托泊甙方案，但疗效亦未得到证实，遂改为CHOP方案化疗4周期及纵膈区外放疗，评价疗效为PR，PFS达12个月，因无推荐的维持治疗方案，期间予以中医中药治疗。后疾病再次进展，再行CHOP方案化疗无效，且出现Ⅳ度骨髓抑制，二、三线治疗无标准方案可参考，拟试用含依托泊甙的EPOCH方案进行，但疗效亦不确切，且毒副作用大，家属及患者拒绝，予以最佳支持治疗至今。朗格汉斯细胞组织细胞增多症为临床罕见病，成人多系统受累者更为少见，其治疗缺乏大样本的临床资料支持，目前仍无标准治疗方案，以经验性用药为主。

参考文献：

[1]田阳子，李巍，刘玉峰.朗格汉斯细胞功能的新认识[J].国际皮肤性病杂志，2011，37（6）：386-388

[2]李航，王晖.朗格汉斯细胞在皮肤免疫学中的研究进展[J].中国皮肤性病学杂志，2014，28（3）：304-306

[3]RomaniN，ClausenBE，StoitznerP.Langerhanscellsandmore：langerin-expressingdendriticcellsubsetsintheskin［J］.Immunologicalreviews，2010，234（1）：120－141．