慢性阻塞性肺疾病发病机制的研究进展综述

慢性阻塞性肺疾病发病机制的研究进展综述

申燕华1程勇2黄春3

申燕华1程勇2黄春3

昆明市第二人民医院老年病科云南昆明650204

【摘要】慢性阻塞性肺疾病主要病症表现为呼吸受限，气道炎症、氧化或抗氧化能力失衡、蛋白酶或抗蛋白酶能力失衡。主要发病原因为长期吸烟或空气污染所致，对患者的工作和生活质量形成较为不良的影响。本文通过结合相应的临床实践，对慢性阻塞性肺疾病的发病机制研究进展拟下列综述。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病；发病机制；研究；综述

前言

慢性阻塞性肺病（COPD）对呼吸系统及心肺功能有一定的影响，造成患者的工作能力、生活质量较病前明显下降。该病病情加重时，可出现全身性炎症反应，导致患者因呼吸不畅、肺部受阻而劳动能力减弱，给患者及其家属带来较大的压力。随着我国经济迅速发展，污染源的排放亦随之增加，空气污染加重；此外，我国有吸烟饮酒的传统交际文化，因此而增加肺部的负担，肺部长期受到烟酒及不良环境的侵袭，该病的发病率亦有逐年递增的趋势[1]。现对近年来慢性阻塞性肺疾病的发病机制研究进展拟现下列综述。

1.慢性阻塞性肺疾病的病变介质和细胞

1.1COPD病变细胞

临床对COPD患者的痰液与肺泡灌洗液进行医学检测，发现其中性粒细胞（PMN）明显高于正常人，与单纯的慢性支气管炎患者相比较PMN明显增加[2]。同时有吸烟史的患者其肺部受阻情况与痰液量呈正比关系，进一步说明PMN聚集于呼吸系统中影响患者气流顺畅。临床对中性粒细胞（PMN）的活化及聚集机制暂无明确定论，但认为与巨噬细胞（AM）及T淋巴细胞和上皮细胞的炎性因子的作用与粘附有关。PMN被激活后可释放出蛋白酶、氧化代谢产物从而伤及周围细胞组织，形成实质性的支气管及肺部的病理变异，导致慢性阻塞性肺病（COPD）的发生。

1.2COPD病变介质及细胞因子

白介素-8（IL-8）可有效的激活PMN，诱导PMN变异、趋化，从而导致机体细胞钙离子升高，释放溶酶体的活化酶、增加粘附蛋白、形成生物活性脂质，过氧化物增加超标，使患者机体出现炎症反应。另外，白介素-8可使炎症部位的结合能力增强，促进受体CD11、CD18（CR3）、CD35（CR1）等的表达，导致白细胞的粘附作用与移行能力增强。临床医学检测COPD患者的痰液与肺泡灌洗液，其白介素-8明显升高，并导致患者的肺活量降低。检测COPD患者急性病症发作期的白介素-8含量，有明显上升的趋势。

多功能的细胞因子（TNF-α）对白介素-8有较强的诱导合成和释放的作用，TNF-α可使微血管的通透性增强，趋化中性粒细胞（PMN），使PMN的吞噬能力加强，从而使病变部位的血液凝固、淋巴细胞得以浸润与繁殖[3]。TNF-α可有效增加PMN对细胞蛋白的分解作用，临床医学认为其是导致肺气肿病症发生的主要作用机制之一。医学研究指出，香烟的提取成分对TNF-α有释放作用，TNF-α可激化基质金属蛋白酶（MMP）的合成，动物实验中TNF-α过量存储于肺部则形成肺气肿和肺泡。同时，TNF-α对血小板的激活因子、前列腺素、白三烯等的合成有刺激作用，导致机体的呼吸系统发生炎症反应，降低肺部功能，使呼吸道的气流顺畅度降低。

2.氧化和抗氧化系统不协调

人体在正常状态下，其氧化和抗氧化系统处于平衡运作机制。而COPD患者由于体内氧化产物增加抗氧化能力减弱甚至缺乏，从而导致氧化和抗氧化系统作用不协调，伤及呼吸道与肺叶。

2.1机体氧化产物增加

有医学统计，香烟中含化学物质高达4500种，含多种强氧化物（丙烯醛、过氧化氢、活性氧）。烟草中的焦油化学基团可与氧气反应形成超氧阴离子、氢氧根、过氧化物，通过焦油的金属螯合剂的螯合作用，与机体中的铁离子作用导致患者体内出现缺铁性贫血。另外，空气中的臭氧、氮氧化物，均为高活性的氧化剂，可与机体的多种有机分子作用形成氧化物。

2.2抗氧化能力不足或缺失

抗氧化系统主要包含酶类和非酶类。酶类抗氧化物有：谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）；非酶类抗氧化物为：维生素C、维生素E、谷胱甘肽（GSH）、胆红素（SB）等[4]。临床医学研究发现，慢性阻塞性肺病（COPD）患者普遍存在酶类和非酶类抗氧化物缺失的情况。脂质过氧化代谢产物主要为丙二醛（MDA），通过检测机体中的丙二醛（MDA）含量，可有效了解机体的氧化负荷的情况。COPD病症形成的过程中，丙二醛（MDA）的指标明显超出正常范围，超氧化物歧化酶（SOD）以及胆红素（SB）明显低于正常值，患者机体对氧化产物的清除能力降低。

2.3COPD病症中氧化应激能力的作用

烟雾、粉尘对呼吸道表皮细胞的高分子量复合糖有刺激分泌的作用，从而使黏膜层功能降低，内皮细胞的粘附能力减弱，同时溶解肺泡细胞，使细胞的修复能力减弱，对纤维细胞的聚集、繁殖有抑制作用，对细胞外组织的重建形成不良影响。氧化应激可增加PMN的抗变形能力，从而导致PMN在呼吸道、肺部滞留以及聚集、活化[5]。同时降低组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的能力，导致HDAC失衡重构染色剂，增加NF-кB结合的结合能力和释放炎症介质IL-8。机体氧化剂的增加，使PMN大量聚集，增加机体的耗氧量，从而使肺部抗氧化失衡能力减弱，病情加重。此外，噬中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、MMP等引起肺部病变，抗胰蛋白酶-1（al-AT）作为主要的抑制剂。研究指出，香烟中的烟雾对蛋氨酸残基具有破坏作用，降低其活性；同时香烟中的氧化物对al-AT基因的表达有干扰作用。氧化物可直接伤害肺泡细胞及其结缔组织，增加蛋白酶与肺泡壁的弹力和活性，蛋白酶/抗蛋白酶的失衡更显著。

3.蛋白酶和抗蛋白酶不协调

抗蛋白酶不足或缺失以及蛋白酶的增加均可导致肺部组织受到损伤。蛋白酶超过正常值范围，明显导致肺部的PMN、纤维细胞衍生过量的NE、MMP。NE为PMN丝氨酸蛋白水解酶，对肺部连接组织及蛋白聚糖具有侵袭作用，形成肺气肿。近年来研究发现，NE对呼吸道上皮组织分泌IL-8有促进作用，对肺免疫球蛋白（IgA）和C3b有降解作用，从而是肺部免疫系统被打破，增加炎症及细菌对肺部的感染和侵袭，加重慢性阻塞性肺病（COPD）的发展。MMP为多种结构和功能相同的蛋白水解酶形成，对肺泡壁的胶原纤维、蛋白脂糖、层粘连蛋白等有较强的降解作用，从而加重病症的发展[6]。临床医学实践证明，COPD患者痰液中的MMP的浓度与病症的严重程度呈正比关系。抗蛋白酶主要有白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）、al-AT、基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）等，其中al-AT可有效降低NE、胰蛋白酶、血浆素及凝血酶等的活性。al-AT的缺失或不足，易于导致蛋白突变，呼吸系统发生炎症反应。SLPI的主要作用是保护呼吸道粘膜等组织，TIMP为MMP的内源性抑制剂，抗蛋白酶的缺乏容易导致COPD患者病情加重。

4.结语

慢性阻塞性肺病（COPD）的形成因素和发展机制复杂多样，由机体组织的结构环节相互租用的结果。机体的病变介质和病变细胞及氧化或抗氧化系统失衡和抗蛋白酶能力不足均可形成该病的发生。此外，机体的免疫能力降低、肺部病菌的感染、细胞信号的传导亦可导致该病症的产生。随着临床医学对COPD病症的深入探究，对发病机制更深入的认识，将提供更好的治疗手段。

参考文献：

[1]彭超，张程，申志微.自身免疫抗体在慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].贵州医药，2017，41（03）：318-320.

[2]蒋明，王鹏雁.自噬在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的作用及其研究进展[J].中国全科医学，2017，20（18）：2183-2187.

[3]张鹏，齐保龙.慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘痰液、血液炎症标志物[J].临床肺科杂志，2017，22（09）：1706-1708.

[4]刘娅钦，马丽，刘琳.慢性阻塞性肺疾病发病机制的研究进展[J].临床肺科杂志，2016，21（06）：1113-1117.

[5]王丹，朱丹燕，卢薇晖.浅谈慢性阻塞性肺疾病药物治疗进展[J].海峡药学，2016，28（08）：222-223.

[6]韩美玲，陈绍平，贾钦尧，等.慢性阻塞性肺疾病患者外周血单个核细胞TREM-1mRNA的表达[J].中国临床研究，2016，29（10）：1315-1318+1322.