肺动脉高压发病机制的研究进展

肺动脉高压发病机制的研究进展

孙永彪1贾兆乾1周雪1韩昌进1刘伟1任宏

（1石河子大学医学院2014级临床医学本科新疆石河子832000）

（2石河子大学医学院基础医学系新疆石河子832000）

（3新疆地方与民族高发病省部共建教育部重点实验室新疆石河子832000）

（4石河子大学医学院第一附属医院心脏中心新疆石河子832000）

【摘要】肺动脉高压(PAH)是一组以肺血管循环阻力进行性增加为特征的疾病,其发病机制复杂且不明，患者往往出现明显症状才就诊，错失了治疗的最佳时机使得疗效不佳。本文主要对近年来国内外研究PAH的发病机制和治疗作以下综述。

【关键词】肺动脉高压；发病机制；治疗

【中图分类号】R543.2【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2017）25-0003-02

肺动脉高压(PulmonaryArteryHypertension,PAH)是一组由不同病因和发病机制引起的以肺血管阻力持续增加为特征的临床综合征，是一种以血管重构为主要病理变化的疾病，其发病机制复杂，至今尚未明了。近年来，对PAH的发病机制及治疗的研究也逐渐加深。

1.PAH的发病机制

1.1肺血管内皮细胞功能障碍

肺血管内皮细胞血管活性物质的合成释放失衡，最终导致肺血管管腔狭窄、堵塞、血管收缩，平滑肌细胞和外膜增生肥厚，诱发和加重PAH的发生发展。NO作为血管舒张因子主要发挥舒张血管、抑制平滑肌细胞增殖、参与血管压力及结构调节的作用[1]。在PAH，肺血管内皮功能受损，eNOS表达减少，NO分泌量减少[2-3]，而ET-1大量分泌导致血管收缩和重构[4]。

1.2基因突变

骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR2)基因属于转化生长因子β因属于转化生长受体超家族成员。其突变影响其介导BMP信号发挥肺血管保护作用，诱发血管重构[5]。一氧化氮合酶(NOS)负责NO的合成，NOS3是肺平滑肌细胞和血管内皮细胞生理调控的关键酶，NOS3基因缺陷可导致蛋白激酶G酪氨酸化及活性损伤，诱发肺动脉高压[6]。前列环素合酶是环前列素（PGI2）合成代谢途径的终末酶。重度PAH患者的肺毛细血管存在PGIS缺陷，有研究指出PGIS基因表达的下降与严重PAH患者的肺血管内皮功能紊乱有关[7]。

1.3免疫与炎症反应在PAH中的影响

研究表明重构的肺动脉周围炎症细胞浸润明显，这些炎症细胞释放出大量的炎症因子如TNF-β、IL-6，导致肺血管内皮细胞损伤和平滑肌细胞的增殖[7]，目前已经公认炎症参与PAH发生、进展的始末。

1.4血管重构

肺血管重构是PAH的重要标志，表现为血管壁增厚，一种或多种细胞异常增殖及肺基质的改变。研究显示，PASMC的异常增殖参与肺血管重构[9]，表现为中膜平滑肌层的过度增生和肥大[9-10]，而PASMC增生的机制还不完全清楚。此外，多种肺基质成分改变使管壁重构发生。基质蛋白合成与分解不平衡导致其发生[11]。此外，作为细胞基质重要组成成分的透明质酸是IPAH肺血管重塑的重要因素[12]。基质金属蛋白酶(MMPs)是一种胶原蛋白水解酶[13]。MMP与基质金属蛋白酶组织抑制因子（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP）代谢失衡，致使基质成分堆积，血管重构[11]。

1.5原位血栓

血小板、内皮细胞、凝血连锁反应等参与其发生[11]。该机制的重要环节是内皮受损，暴露内皮下的胶原纤维，血小板附着在胶原纤维上。血小板释放血小板激活因子，以及血栓烷素(TXA2)、5-羟色胺(5-HT)等，加速血小板聚集，形成血栓[14]。

1.6离子通道

离子通道的变化可能是PAH的发病机制之一，研究发现钙通道、钾通道等离子通道功能异常参与了PAH的发生[15]。

1.7信号通路

介导PASMC增殖的分子生物学机制主要是分子信号通路，通过活化多种酶活性调控不同的基因表达，进而诱导PASMC的增殖致使肺血管重塑，最终发展为PAH[16]。近年研究的分子信号通路主要是RhoA/ROCK、Ca2+-CaN-NFAT、Notch、MAPKs、PI3K-Akt等，由以上等多因子共同作用、协调相应的靶基因转录水平，增加了引起PASMC增殖的分子信号导致PAH的发生和发展[17]。

2.展望

PAH是一种多病因导致的发病机制复杂的疾病，其发病机制也逐渐明确，期望通过这些研究获得更有效、更便捷的预防和治疗PAH的靶向药物和治疗方法，减低PAH的病死率，提高患者的生存质量，改善其预后。

【参考文献】

[1]武彩霞，杜冠华.肺血管内皮损伤与肺动脉高压，中国临床药理学与治疗学，中国药理学会主办，CN34-1206/R，ISSN1009-25012012Apr;17(4):463-471.

[2]师桃，耿希刚.先天性心脏病肺动脉高压患者肺组织内皮型一氧化氮合成酶的表达及肺血管重建[J].西安交通大学学报:医学版，2003，24（1）：37-39.

[3]杨汉文，诸葛毅，王小同.激肽原酶对低氧二氧化碳模型大鼠肺动脉高压的影响[J].医药导报，2010，29(8):989-993.

[4]官莉，高宝安，陈世雄.肺动脉高压与脑利钠肽、血管内皮功能和炎性细胞因子的相关性[J].天津医药，2011，39(7):643-644.

[5]王瑾，向莉莉，李晓晖.骨形成蛋白Ⅱ型受体信号通路与肺动脉高压：新进展与希望[J].中国药理学与毒理学杂志，2017，31(2):119-130.

[6]ZhaoY.Y,A.B.Malik，Anovelinsightintothemechanismofpulmonaryhypertensioninvolvingcaveolin-1deficiencyandendothelialnitricoxidesynthaseactivation[J].TrendsCardiovascMed,2009,19(7):238-242.

[7]郑洁,郭述良.肺动脉高压发病的基因相关性及靶向治疗的研究进展[D].重庆医科大学附属第一医院呼吸内科硕士研究生毕业论文，2016年4月.

[8]李雪芹,李运景,赵伟国.5-羟色胺转运体基因多态性与慢性阻塞性肺疾病相关性研究[J].中国药理学通报，2017,33(5):681-684.

[9]ArcherS，RyanJ，KimG，etal．Epigeneticmechanismsofpulmonaryhypertension[J]．PulmCirc,2011,1(3):347-356.

[10]李明星,王勇,蒋德旗等.参与肺动脉平滑肌细胞增殖信号转导机制及信号转导抑制剂的研究进展[J]．中国药理学通报,2015,31(5):605-610.

[11]吴达文,邓朝胜,谢良地.特发性肺动脉高压发病机制研究进展[J].中华高血压杂志，2016,24(8):729-734.

[12]OrmistonMI,SlaughterUR,DengY,etal.Theenzymaticdeg-radationofhyaluronanisassociatedwithdiseaseprogressioninexperimentalpulmonaryhypertension[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysio1,2010,298(2):148-157.

[13]刘斌，彭军.氧化应激和肺动脉高压血管重构[J].中国动脉硬化杂志，2011，19(6):539-542.

[14]SchermulyRT，GhofraniHA，WilkinsMR，etal．Mechanismsofdisease:pulmonaryarterialhypertension[J]NatRevCardiol,2011,8(8):443-455.

[15]马建法，庞玉生.肺动脉平滑肌细胞离子通道在肺动脉高压中的作用[J].重庆医学，2014，43(12):1518-1521.

[16]王益波，马改改，陈安等.特发性肺动脉高压发病机制的新进展[J].中国循环杂志，2015，30(6):605-607.

[17]李满祥，卢家美.肺动脉平滑肌细胞增殖的分子机制及干预的研究进展[J].西安交通大学学报（医学版），2014，35(3):286-289.

基金支持：石河子大学大学生研究训练计划（No：SRP2017064）；国家大学生创新训练计划（No：201710759107）