他克莫司在慢性肾脏病治疗的应用

他克莫司在慢性肾脏病治疗的应用

邱承高

广西梧州市工人医院肾内科543001

广西梧州市工人医院肾内科邱承高综述，谭焕源审校543001

【摘要】：他克莫司是一种新型免疫抑制剂，可保护足细胞，降低尿蛋白。近些研究表明他克莫司对多种慢性肾脏病的治疗有效。本文综述了他克莫司治疗肾脏疾病的研究进展。

【关键词】：他克莫司；慢性肾脏病；免疫抑制剂

他克莫司（tacrolimus,FK506）是一种新型免疫抑制剂，其主要机制是与细胞内FK结合蛋白结合后，抑制钙调神经磷酸酶的活性，干扰T细胞的激活和细胞因子转录[1]。对早期T淋巴细胞激活有抑制作用，进而通过抑制细胞免疫和体液免疫双重机制发挥强大的免疫抑制作用。目前被广泛应用于各种器官移植术后的治疗和免疫性疾病的治疗中[2]。近些年，国内外逐渐应用他克莫司治疗或联合治疗慢性肾脏疾病，取得较好疗效。本文对这一方面的研究进行综述如下。

一、他克莫司在肾小球疾病中的应用

肾小球疾病可以分为晕发型和继发性。原发性肾小球疾病大多是特发的，少部分由细菌感染或药物所诱发。继发性肾小球疾病常见的病因包括系统性红斑狼疮、糖尿病、高血压、淀粉样变、乙型肝炎等。对于大多数的肾小球疾病，炎症免疫机制在其发病过程中发挥着重要作用[2-3]。因此激素及免疫抑制剂的治疗成为大部分慢性肾小球疾病的主要治疗手段，他克莫司近些年在下面类型肾小球疾治疗中应用。

1、微小病变型肾病（minimalchangedisease，MCD）：KDIGO指南推荐他克莫司可用于MCD初始治疗中。对于成人频繁复发或激素依赖型的MCD患者，如使用CTX后复发或希望保留生育能力，建议使用CNI1-2年[他克莫司0.05-0.10mg(kg﹒d)，分两次口服][4]。李洁[5]等选取21名病理为微小病变的肾病综合征患者,口服他克莫司胶囊,前24周他克莫司谷浓度维持在5~8ng.mL-1,后24周维持在3~6ng.mL-1。疗程均为48周,结果完全缓解率为95.24%,平均缓解时为2.35±0.67周,部分缓解率为4.76%。于锐[6]等观察经糖皮质激素规律治疗表现为激素依赖或激素抵抗的26例病理为微小病变的肾病综合征病例,随机分为短疗程组12例和长疗程组14例.短疗程组给予他克莫司联合口服泼尼松治疗6个月,长疗程组治疗18个月,前6个月治疗同短疗程组,此后单用小剂量他克莫司维持,结果短疗程组治疗6个月后9例完全缓解,2例部分缓解,1例无效;治疗期间他克莫司的平均血药浓度保持在4～8μg/L;治疗过程中及观察结束时,6例复发.长疗程组治疗18个月后,9例获得完全缓解,2例获得部分缓解,1例无效,2例因严重不良反应退出研究,长疗程组他克莫司的浓度在6个月内波动于5～8μg/L,疗程结束时,2例复发.认为他克莫司是有效的诱导缓解药物,小剂量他克莫司维持治疗可以有效降低复发率。

2、原发性膜性肾病（idiopathicmembraneephropathy,IMN）:Praga[7]等使用TAC单药治疗方案（0.05mg?kg-1?d-1），治疗18个月后，TAC组缓解率达76%，对照组为30%。治疗过程中对照组出现6例血清肌酐剧增患者，而TAC组仅1例，TAC组平均缓解时间为6.1个月，对照组为11.3个月，TAC组降低蛋白尿速率明显优于对照组。Chen等[8]一项随机对照研究中，使用了更高剂量的TAC（初始0.1mg?kg-1?d-1）联合泼尼松（1mg?kg-1?d-1）治疗IMN，设立CTX作为对照。前6个月治疗后，TAC组总缓解率达85%，CTX组总缓解率仅为65%，且治疗组蛋白尿和血清肌酐恢复速率明显优于对照组。2015年CaroJ[9]研究结果显示，应用TAC联合糖皮质激素治疗IMN的患者18个月的总缓解率达80%。Yuan等[10]报道了应用TAC治疗42例IMN患者的疗效，重点对其复发原因等进行了研究。TAC初始剂量为0.05～0.08mg?kg-1?d-1，分短期组和长期组。短期组治疗6个月后停药，长期组继续TAC维持（6～12个月TAC2mg/d；12～24个月TAC1mg/d）。研究结束时，短期组9例复发，而长期组无一例复发，提示长期低剂量TAC维持治疗有望改善治疗后的复发，且不良反应的发生率没有增加。

3、局灶性节段性肾小球硬化（focalsegmentalomerulosis,FSGS）。FSGS的发病机制也与免疫应答和足细胞损伤相关。TAC可通过抑制T淋巴细胞活化和相关细胞因子的转录，达到免疫抑制作用。同时，可直接作用于足细胞，抑制钙神经蛋白（calcineurin，CaN）的过度活化所介导的足细胞骨架分子蛋白Sy-naptopodin的去磷酸化，Ren[11]等对15例成人FSGS患者的治疗，方案为TAC（0.1mg?kg-1?d-1）联合泼尼松（0.5mg?kg-1?d-1），TAC血药浓度保持5～10ng/ml。随访12个月，6例完全缓解，5例部分缓解；Segarra等[12]报道他克莫司联合激素治疗局灶节段肾小球硬化症患者，其停药和减量后的复发率高达76%。汪昌雄等[13]在研究中使用他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性局灶节段性肾小球硬化19例。完全缓解7例,部分缓解8例,无效4例,认为他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性局灶节段性肾小球硬化的疗效优于环磷酰胺联合糖皮质激素,且不良反应少。

4、难治性IgA肾病：苏晓乐[14]等回顾性分析了21例应用他克莫司治疗并且随访时间>1年的原发性IgAN患者，所有患者在应用他克莫司之前均应用了ACEI/ARB和/或激素免疫抑制治疗，且尿蛋白仍＞1g?d-1，6/21例患者用药时间≥6个月，其中13/16例（81.3%）在治疗中获得蛋白尿缓解，包括12例完全缓解和1例部分缓解，6/13例（46.2%）在他克莫司减量或停药后出现复发。卞蓉蓉[15]等研究ＩｇＡ肾病患者９例，均经肾素－血管紧张素系统（ＲＡＳ）阻断剂和激素治疗无效后给予他克莫司治疗。他克莫司的起始给药剂量为（１．８９±０．３３）ｍｇ／ｄ。经６个月的他克莫司治疗后，６例患者获得完全缓解、２例部分缓解、１例治疗抵抗，３例出现复发，在调整激素剂量和他克莫司剂量后均得到缓解。

5、狼疮肾炎（lupusnephritis,LN）：TAC多靶点治疗方案是治疗难治性LN的一个有效探索。2009年5月，一项多中心前瞻性随机对照的多靶点治疗LN的临床研究[16]由全国26个肾脏病中心参与共同完成，该研究以多靶点为治疗组，间断静脉注射环磷酰胺为对照组，以完全缓解率(蛋白尿完全消失，血浆蛋白和肾功能正常)为主要疗效指标。研究计划入组396例重症LN患者(包括Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ+Ⅳ和Ⅴ+Ⅲ型)，已入组的270例患者中130例治疗时间超过6个月。130例患者治疗6个月的初步研究结果显示，治疗组患者的完全缓解率显著高于对照组(41.2%对24.2%，P<0.05)，两组不良反应发生率相当。对不同病理类型患者的亚组分析显示，与对照组相比，多靶点治疗Ⅳ型LN的疗效与对照组无明显差异，但可显著提高Ⅴ+Ⅳ型LN患者的完全缓解率(53.3%对10.0%)，结果提示多靶点治疗Ⅴ+Ⅳ型LN的临床疗效显著。Tanaka等[17]观察了长期低剂量TAC的多靶点治疗LN的疗效。19例LN患者（4例初发），应用TAC3mg/d联合MZR150mg/d和泼尼松进行治疗，并平均随访42个月后，12例（2例初发）完全缓解，5例部分缓解（1例初发），虽在治疗过程中2例患者出现反跳现象，但调整激素用量后，均得到缓解。其他患者也未出现严重不良反应。提示长期低剂量的以TAC为基础的治疗为难治性LN提供了新的安全有效的方案。2011年，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)比较了他克莫司(4mg/d)+吗替麦考酚酸酯(1g/d)+糖皮质激素与静脉注射环磷酰胺+糖皮质激素治疗Ⅳ+Ⅴ型LN的疗效，治疗6个月后，多靶点组与环磷酰胺组的缓解率分别为90%和45%，KDIGO最终推荐激素(泼尼松≤10mg/d及相当的激素)+吗替麦考酚酸酯(1～3g/d)或他克莫司为维持治疗方案[18]。

二、Alport综合症的使用

姚小丹[19]等研究中前瞻性观察5例接受他克莫司治疗Alport综合征患者，男4例,女1例,其中X连锁遗传患者4例,常染色体隐性遗传患者1例。起始FK506治疗剂量为0.15mg/(kg?d),8周后减至0.1mg/(kg?d),目标血药浓度5～8ng/dl。4例患者行CYP3A5基因型检测,一例基因型为CYP3A5-*1/*1的患者FK506谷浓度始终未达到目标范围。结果提示治疗2～4周5例患者蛋白尿明显减少,血清白蛋白升高,但随治疗时间延长,蛋白尿未进一步减少,甚至再次增多。2例延长治疗时间至36周和40周,血清白蛋白维持在33～35g/L,尿蛋白波动于0.5～2.5g/L。2例出现肾毒性和(或)糖代谢异常,FK506减量后不良反应消失,1例未达到目标血药浓度者治疗无效。认为小样本临床观察显示短期FK506治疗能改善AS患者的蛋白尿及低白蛋白血症,其长期疗效有待进一步观察。他克莫司治疗Alport综合症的部分疗效获得机制还不能够充分阐释，可以通过对足细胞中骨桥蛋白的改善，有效减少蛋白尿，和重要雷公藤多苷在各类足细胞病治疗中的应用具有一定共通之处[20]。

三、糖尿病性肾病的使用

他克莫司在糖尿病性肾病治疗中的应用目前还在基础研究阶段，有研究认为他克莫司能够对大鼠肾组织中的结缔组织生长因子以及兔抗大鼠纤维连接蛋白显著下调，能够对病理状态下的结缔组织生长因子过度表达有效抑制，从而显著减少细胞外基质合成，减缓肾脏纤维化，有效保护大鼠的肾脏功能[21-22]。

四、主要不良反应

他克莫司在临床的应用，会导致出现神经毒性轻度症状，主要为头痛、失眠以及震颤等，严重症状则由癫痫以及白质脑病等[23]。另外还会出现腹泻、脱发以及皮疹等不良反应，在减量或者停药之后患者的临床症状可自行消失，严重可以对患者实施对症治疗[24]。

总之，目前国内外临床研究均表明，他克莫司在慢性肾脏病治疗中应用广泛，无论在治疗原发性肾小球疾病，诸如MCD、FSGS和MN等，还是在治疗LN方面，其短期疗效均是肯定的，同时还具有明显减少糖皮质激素用量的作用，甚至可单独用于临床治疗中。在Alport综合征及糖尿病性肾病色使用尚在探索中。

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