抑郁症与5-羟色胺转运体基因多态性的相关研究

抑郁症与5-羟色胺转运体基因多态性的相关研究

向艳芬

湖南省旺旺医院长沙市410001

[摘要]抑郁症的发病率在逐年上升，并严重地危害着人类的健康,有研究发现，5-羟色胺转运体基因在抑郁症发病机制中发挥着重要作用。本文对5-羟色胺转运体基因多态性对抑郁症的发生可能起的作用作一综述。

[关键词]抑郁症;5-羟色胺转运体（5-HTT）;5-羟色胺转运体基因（SLC6A4）

[Abstract]Incidenceofdepressionhasincreasedinrecentyears,andthisdiseaseposeaseriousthreattohumanhealthy.Itwasfoundthatserotonintransportermayplayanimportantroleintheemergenceofdepression.Inthisarticle,therelationshipbetweentheserotonintransportergeneandthedepressionwasreviewed.

[Keywords]depression;serotonintransporter;serotonintransportergene(SLC6A4)

抑郁症是以情绪低落、思维迟缓、以及语言行动减少、迟缓为典型症状的一种常见精神疾病，其严重困扰着患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担。抑郁症的发生受到多方面因素的共同影响，其中，在分子遗传学研究领域，5-羟色胺（5-HT）系统中可能与抑郁症相关的候选基因达20余个[1]，其中5-羟色胺转运体（5-HTT）是5-HT系统中的一个研究热点。

5-羟色胺转运体（5-HTT）是一种由630个氨基酸残基组成的分子量为69300的蛋白质，有12个跨膜部分均在神经元之外。这种蛋白质多分布在中枢神经系统的突触前膜，并在神经系统5-HT的重摄取中起重要作用，而且是多种抑郁剂的作用靶点[2]。编码5-HTT的基因是SLC6A4，Lesch等人在1994年初步分析了该基因的结构[3]。该基因位于染色体17q11.1-12区域，可编码5-HTT蛋白。现已发现该基因存在3个主要多态位点：启动子区的功能相关多态性（5-HTTLPR）、内含子2区串联重复多态性（5-HTTVNTR）和3‵端非编码区（5-HTT-3‵UTRG/T）［1］。现将该三种多态性与抑郁症之间的关系作一综述。

1.5-HTTLPR

5-HTTLPR位于5-HTT基因转录启动部位的5-HTTLPR上游约1kb处，是一个长度为44bp的位点，共有4个等位基因，分别为一个22重复单元的14，16，18，20倍体，其中，以14倍体（484bp）或16倍体（528bp）最常见，分别被称为S和L等位基因[4]。

5-HTTLPR能影响SLC6A4基因的转录活性及其功能，而后者对人们的情绪调节有重要作用。在2004年，Lotrich等[5]的一项含有10项关于单相抑郁的病例-对照研究的荟萃分析，结果表明：重度抑郁患者组与正常对照组之间5-HTTLPR的S等位基因具有统计学差异。在2005年，Kendler等[6]发现了S等位片段携带者即使受到较低生活事件影响时，仍然容易患抑郁症。在2006年，Cervilla等[7]研究发现，在独立了年龄、性别、一级亲属心理疾病家族史等因素之外，5-HTTLPR的“S/S”基因型不仅与携带者的抑郁症状相关，而且与合并广泛性焦虑障碍相关，并且这种关联性随抑郁症严重程度的增加而增强。来自人类的神经影像学研究发现：人类对各类应激事件的反应受5-HTTLPR基因多态性的调节，具有1个或2个S等位基因的个体，与具有L等位基因的纯合子个体相比较时，前者脑皮质颞叶前部的杏仁核在恐惧刺激下表现出更强的神经活性。具有5-HTT的“S”型基因的个体对应激性生活事件有相对较强的抑郁反应，此类个体更容易发展成为抑郁症，甚至会发生自杀行为[8]。此外，分子遗传学方面也陆续发现5-HTTLPR基因多态与环境应激事件对个体抑郁症状的产生存在基因-环境间的交互作用。如Wilhelm等[9]通过对平均年龄为48岁的127例患者进行25年的随访，研究发现：对于有多种负性生活事件的患者来说，5-HTTLPR基因型是一个重要的预测因子，而5-HTTLPR与抑郁症风险因子和正性生活事件之间并无相关性。Zalsman等[10]人发现导致5-HTT低表达S等位基因的个体在遭受应激性生活事件后表现出更高的抑郁症状。Kim等[11]人在针对韩国老年人的研究中也进一步证实：生活应激下，“S/S”型的个体有更高的患病率。Karg等[12]人的研究也证明了5-HTTLPR能调节应激事件与抑郁的关系。然而，一些研究者将抑郁症患者按性别分层后，发现患病组和对照组的研究结果有性别差异。Sjoberg等[13]对81位年轻男性，119位年轻女性进行调查和测试，发现该基因多态性与抑郁症状之间的关系可能在不同性别间有一定差异（虽然携带有S等位基因的男性或女性均对环境刺激更敏感，但男性与女性对环境应激因子的反应向两个相反的方向发展）。在国内，杨杨等[14]研究报道认为：“L/L”基因型可能是抑郁症发病的保护因子（在女性，对照组5-HTTLPR多态性“L/L”基因型频率有高于抑郁症组的趋势），可能在降低女性对抑郁症的易患性方面有一定作用。宋亚静等[15]人在中国汉族人群中结果表明：女性的“S/S”基因型可能是易感基因。

然而，也有一些不同的研究结果。如Gillespie等[16]通过测定1206名平均年龄为39岁的双胞胎的5-HTTLPR基因型,其中的1199人符合DSM-IV中抑郁症的诊断标准，在1988-1990年对其中1091例进行了SCL-90和DDSL/SAD的抑郁症状自评和应激性生活事件记录,结果发现，应激可预测个体抑郁症的严重程度,5-HTTLPR在抑郁症中并未起到关键作用，应激和5-HTTLPR基因型对抑郁的发生并无交互作用。Minov等[17]人认为该基因多态性位点对于重型抑郁症不是重要的易患因子。此外，Mynett-Johnson等[18]研究结果表明5-HTTLPR与双相情感性障碍存在中等程度的关联。同时，一些研究者也得到了否定的结果[19-21]。我国的肖红等[22]对148名抑郁症患者及100例健康对照作了研究,发现抑郁症患者与对照组间（汉密尔顿抑郁量表）总分显著高于“LL”型。范娟等[23]人在5-羟色胺转运体基因多态性与青少年抑郁症的关联研究中发现：青少年抑郁症的患者和对照组在5-HTTLPR基因型频率和等位基因频率比较时无显著差异。范长河[24]等人的研究发现L等位基因可能与抑郁症存在关联。谢健[25]等人对178例汉族人（男81例，女97例）进行单相抑郁与5-HTT基因多态性的关系的研究表明：单相抑郁与5-HTTLPR多态性无关联，并认为女性携带S等位基因是患病的危险因素。

造成上述不同结果的主要原因：一是研究的人群差异，如种族、性别、年龄、地区等差异均有可能对研究结果造成一定程度的影响；二是研究采用的评估方法的差异，如应激性生活事件记录的时间不同，最终所得研究结果可存在差异；三是其他基因可能对研究结果造成影响，抑郁症是多基因疾病，其机制也与多种因子有关，将5-HTTLPR与其他候选基因联合研究时，更有利于发现5-HTT与抑郁症的关系；四是多数研究并未考虑到基因和环境的交互作用对抑郁症发病的影响。

2.5-HTTVNTR

在5-HTT基因的第二内含子内存在一个可变数目串联重复序列(VNTR),该串联重复序列有9倍体（Stin2.9）、10倍体（Stin2.10）、11倍体（Stin2.11）和12倍体（Stin2.12）4种等位基因，其中报道较多的是Stin2.10和Stin2.12。有研究证实Stin2.12/12基因型能增加5-HTTmRNA的表达[26]。

Garriock等[27]人通过对有抑郁症病史的实验组和对照组进行5-HTTVNTR基因型频率的比较，发现两组间有显著性差异。谢健[25]等人的研究发现5-HTTVNTR10基因片段可能是致抑郁症的危险因子。而Furlong等[28]对83例情感障碍患者(其中单相抑郁39例,双相障碍42例)和122例健康自愿者进行了病例对照研究的一项荟萃分析,结果显示双相+单相情感性障碍联合组患者的情感障碍与5-HTTVNTR等位基因无显著关联。Yen等[29]的一项研究也未发现该位点与情感性障碍有关联。Lasky-Su等[30]同时研究5-HTTLPR和5-HTTVNTR结果研究显示，5-HTTVNTR串联重复序列的增加与双相障碍和单相障碍均无显著相关性，但5-HTTLPR多态性短等位基因（S）与双相障碍存在显著相关性。

3.5-HTT-3‵UTRG/T

在1999年,Battersby等首次报道了5-HTT基因3‵非编码区存在一个单碱基突变引起的限制性酶切位点,即该基因3‵端从1947-2509bp处的一段非编码区存在着一个由单碱基突变引起的PstÑ限制性片段长度多态性位点(AG/TTAAC)[31]，遗传标记为5-HTT-3‵UTRG/T。现有的有关抑郁的分子遗传学研究中，针对5-HTT-3‵UTRG/T与抑郁症的相关研究相对较少。

Battersby等[31]的病例对照研究未发现5-HTT-3‵UTRG/T与情感障碍之间存在关联。Mynett-Johnson等[32]对92个爱尔兰核心家系的研究显示，5-HTTLPR和5-HTT-3‵UTRG/T的联合与双相情感障碍存在显著性关联，但单一5-HTT-3‵UTRG/T与双相情感障碍无关联。在我国，高树贵等[33]报道5-HTTVNTR与5-HTT-3‵UTRG/T组合单倍型与心境障碍存在关联，但并未发现5-HTT-3‵UTRG/T等位基因与心境障碍存在连锁不平衡。

目前，有关抑郁症的分子遗传学研究仍在进一步开展。抑郁症作为一种复杂的多基因遗传病，除了上述讨论的几种5-HT递质系统的基因多态性之外，其他与编码、翻译5-HT递质有关的多种基因及其多态性也逐渐引起学术界关注，如：5-HT1A受体,5-HT2A受体,5-HT1B受体,TPH基因,MAO基因,COMT基因等，并且，个体所处环境及基因-基因，基因-环境间的复杂交互作用对这种疾病的发生也起着关键作用[34]，而这些都是今后抑郁症研究的热点问题。此外，本文中涉及的几种5-HTTLPR基因多态性与抑郁症的相关性虽已得到反复验证，结论较为一致，但大部分结果均来自欧美人种，针对亚洲的此类研究为数不多。因为不同人群存在遗传异质性问题，上述结果是否可以应用到亚洲人群，尚需进一步验证。

参考文献

[1].徐利敏,潘小平,蒋少艾,等.5-羟色胺转运体基因多态性与抑郁症病因及疗效的研究现状[J].中国卒中杂志,2008,9：672-676.

[2].高树贵,刘少文.5-羟色胺转运体基因与情感性精神障碍[J].中国行为医学科学,2004,5:597-598.

[3].LeschKP,BengelD,HeilsA,etal.Associationofanxietyrelatedtraitswithapolymorphismintheserotonintransportergeneregula2toryregion.Science,1996,274(5292):1527-1557.

[4].SteimerW,MullerB,LeuchtS,etal.Pharmacogeneticsanewdiagnostictoolinthemanagementofantidepressivedrugtherapy.ClinChimActa,2001,308:33-41.

[5].LotrichFE,PollockBO.Meta-analysisofserotonintransporterpolymorphismsandaffectivedisorders.PsychiatrGenet,2004,14:121-129.

[6].KendlerKS，KuhnJW，RileyB，etal．Theinteractionofstressfullifeeventsandaserotonintransporterpolymorphisminthepredictionofepisodesofmajordepression．ArchivesofGeneralPsychiatry,2005，62:529－535．

[7].CervillaJA,RiveraM,MolinaE,etal.The5-HTTLPRs/sgenotypeattheserotonintransportergene(SLC6A4)increasestheriskfordepressioninalargecohortofprimarycareattendees:thePREDICT-genestudy.AmJMedGenetBNeuropsychiatrGenet.2006,141:912-917.

[8].HaririAR,MattayVS,TessitoreA,etal.SerotoninTransporterGeneticVariationandtheResponseoftheHumanAmygdala.Science.2002,297:400-403.

[9].WilhelmK,MitchellPB,NivenH,etal:Lifeevents,firstdepressiononsetandtheserotonintransportergene.BrJPsychiatry.2006,188:210-215.

[10].ZalsmanG,HuangY,OquendoM,etal.Associationofatriallelicserotonintransportergenepromoterregion(5-HTTLPR)polymorphismwithstressfullifeeventsandseverityofdepression.AmericanJournalofPsychiatry,2006,163(9):1588-1593

[11].KimJM,StewartR,KimSW,etal.Interactionsbetweenlifestressorsandsusceptibilitygenes(5-HTTLPRandBDNF)ondepressioninKoreanelders.BiologicalPsychiatry,2007,62(5):423-428

[12].KargK,BurmeisterM,SheddenK,etal.Theserotonintransporterpromotervariant(5-HTTLPR),stressanddepressionmete-analysisrevisited:Evidenceofgeneticmoderation.ArchivesofGeneralPsychiatry,2011,68(5):444-454

[13].SjobergRL,NilssonKW,NordquistN,etal:Developmentofdepression:sexandtheinteractionbetweenenvironmentandapromoterpolymorphismoftheserotonintransportergene.IntJNeuropsychopharmacol.2005,15:1-7.

[14].杨杨,高成阁,于学文,等.5-HTTLPR多态性与抑郁症及其临床特征的相关性[J].西安交通大学学报,2007,28:18-20.

[15].宋亚静，张兰，殷宏.5-羟色胺转运体基因多态性和抑郁症的发病、性别、严重程度及自杀行为的相关性.西安交通大学学报,2008,29(6):674-678.

[16].GillespieNA,WhitfieldJB,WilliamsB,etal:Therelationshipbetweenstressfullifeevents,theserotonintransporter(5-HTTLPR)genotypeandmajordepression.PsycholMed.2005,35(1):101-110.

[17].MinovC,BaghaiTC,SchuleC,etal.Serotonin-2A-receptorandtransporterpolymorphismslackofassociationinpatientswithmajordepression.NeurosciLett.2001,303:119-122.

[18].Mynett-JohnsonL,KealeyC,ClaffeyE,etal.Multimarkerhaplotypeswithintheserotonintransportergenesuggestevidenceofassociationwithbipolardisorder.AmJMedGenet.2000,96:845-849.

[19].SurteesPG,WainwrightNW,Willis-OwenSA,etal:Socialadversity,theserotonintransporter(5-HTTLPR)polymorphismandmajordepressivedisorder.BiolPsychiatry.2006,59(3):224-229.

[20].RischN,HerrellR,LehnerT,etal.Interactionbetweentheserotoningene(5-HTTLPR),stressfullifeevents,andriskofdepression.JAMA:thejournaloftheAmericanMedicalAssociation,2009,301(23):2462-2471

[21].CoventryWL,JamesMR,EavesLJ,etal.DO5-HTTLPRandstressinteractinriskofdepressionandsuicidality?Itemresponseanalysesofalargesample.AmericanJournalofMedicalGeneticsPartB:NeuropsychiatricGenetics,2010,153(3):757-765

[22].肖红,姚辉,郭苏婉,等.中国人群5-羟色胺转运蛋白基因多态性与抑郁症及5-羟色胺摄取抑制剂类抗抑郁药治疗效果的关系[J].中国临床康复,2006,10:187-189.

[23].范娟，王立伟，禹顺英，等.中国汉族人群中5-羟色胺转运体基因多态性与青少年抑郁症的关联研究.上海精神医学,2007,19(2):88-91.

[24].范长河，李雪丽，贾福军，等.中国汉族人群中5-羟色胺转运体相关多态区基因多态性与抑郁的关联研究.中国行为医学科学,2008,17(12):1080-1082.

[25].谢健，高力舒，王佳，等.单相抑郁与5-羟色胺转运体基因多态性的相关性[J].苏州大学学报（医学院）,2010,30(3):524.

[26].HranilovicD,StefuljI,SchwabS,etal.Serotonintransporterpromoterandintron2polymorphismsrelationshipbetweenallelicvariantsandgeneexpression[J].BiolPsychiatry,2004,55:1090-1094.

[27].GarriockHA,DelgadoP,KlingMA,etal.Numberofriskgenotypesisariskfactorformajordepressivedisorder:acasecontrolstudy[J].BehavBrainFunct,2006,2:24.

[28].FurlongRA,HoL,WalshC,etal.Analysisandmeta-analysisoftwoserotonintransportergenepolymorphismsinbipolarandunipolaraffectivedisorders.AmJMedGenet,1998,81:58-63.

[29].YenFC,HongCJ,HouSJ,elal.AssociationstudyofserotonintransportergeneVNTRpolymorphismandmooddisorders,onsetageandsuicideattemptsinaChinesesample.Neuropsychobiology,2003,48:5.

[30].Lasky-SuJA,FaraoneSV,GlattSJ,etal.Metaanalysisoftheassociationbetweentwopolymorphismsintheserotonintransportergeneandaffectivedisorders.AmJMedGenetBNeuropsychiatrGenet,2005,133:110-115.

[31].BattersbyS,OgilvieAD,BlackwoodDH,etal.Presenceofmultiplefunctionalpolyadenylationsignalsandasinglenucleotidepolymorphisminthe3'untranslatedregionofthehumanserotonintransportergene.JNeurochem,1999,72:1384-1388

[32].Mynett-JohnsonL,KealeyC,ClaffeyE,etal.Multimarkerhaplotypeswithintheserotonintransportergenesuggestevidenceofassociationwithbipolardisorder.AmJMedGenet,2000,96:845-849.

[33].高树贵,刘少文,蔡贵庆,等.心境障碍与5-羟色胺转运体基因的连锁不平衡[J].中国临床康复,2005,36:170-172.

[34].EavesL,SilbergJ,ErkanliA.Resolvingmultipleepigeneticpathwaystoadolescentdepression.JChildPsycholPsychiatry,2003,44(7):1006-1014.