锌缺乏与食管癌分子关系的研究进展

锌缺乏与食管癌分子关系的研究进展

李红远1皇甫鹿辛2李兴旺3

1.河南大学淮河医院心胸外科475000；2.河南大学淮河医院消化内科；3.河南大学淮河医院普外科

【摘要】食管癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，预后较差。由于缺乏早期的临床症状，食管癌患者就诊时常常已经处于晚期，其5年生存率仅为20.9%。食管癌包括食管鳞状细胞癌和食管腺癌，其中ESCC是主要的组织亚型。锌是人体必需的微量元素，锌缺乏在食管癌的发生和发展中发挥了重要作用。深入探讨锌缺乏与食管癌间的关系，可以为食管癌的预防和治疗提供新思路和新方法。本文就锌缺乏与食管癌分子关系的研究进展作一综述。

【关键词】锌缺乏；食管癌分子；关系

1锌缺乏通过调节编码基因的表达影响食管癌的发展

在锌缺乏的大鼠食管癌模型中发现，缺锌通过上调细胞周期蛋白D1（cyclinD1）、细胞周期蛋白依赖性激酶4和视网膜母细胞瘤基因以及下调p16ink4a等基因的表达，启动早期细胞增殖，使S期和G1～S/G2期细胞数增多，促进食管癌的发生。锌缺乏可以使抑癌基因肿瘤蛋白p53失活，并抑制TP53介导的食管癌细胞凋亡；缺锌还可以通过上调细胞角蛋白14（keratin14，KRT14）和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，下调促凋亡蛋白Bax的表达，促进食管癌细胞增殖，抑制食管癌细胞凋亡。在大鼠模型中锌缺乏诱导了锌敏感基因[包括金属硫蛋白1、碳酸酐酶Ⅱ和细胞周期蛋白B（cyclinB）]的高表达及钙调节蛋白1（calponin1，CNN1）低表达。给模型大鼠补锌治疗后，这些基因的异常表达得到了恢复。锌缺乏还可以上调核因子κB（nuclearfactorkappaB，NF-κB）p65、环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和白三烯A4水解酶（leukotrieneA4hydrolase，LTA4H）的表达，促进食管癌的发生。补锌后，通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡及减少cyclinD1、p53和COX-2的表达而减少食管癌的发生。Taccioli等发现，短期锌缺乏（6周）可以上调炎性因子S100钙结合蛋白A8（S100calciumbindingproteinA8，S100A8）和S100A9的表达，还可以上调S100A8晚期糖基化终产物和S100A8下游基因NF-κB和COX-2的表达，促进食管癌的发生和发展。长期锌缺乏（21周）可以通过诱导更多炎性因子的过表达，显著提高食管癌的发生率。总之，锌缺乏通过诱导炎性因子的表达促进食管癌的发生和发展，而补充锌则可逆转这一过程。

2锌缺乏通过调节非编码RNA的表达影响食管癌的发展

非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA，包括核糖体RNA、转运RNA、小核RNA、小核仁RNA和微RNA等多种已知功能的RNA以及未知功能的RNA。miRNA是由18～22个核苷酸组成的单链非编码RNA分子，参与多种肿瘤的发生。在食管癌的发生和发展中，miRNAs既可以作为致癌基因也可以作为抑癌基因。

在细胞实验中，He等用锌充足和锌缺乏的培养液培养食管癌KYSE170和ECA109细胞，并检测不同锌水平培养后2种食管癌细胞中miRNAs的表达水平。结果显示，在锌缺乏组培养的食管癌细胞中miR-21、miR-31和miR-93的表达水平明显升高，而miR-375的表达水平明显降低，表明锌缺乏诱导了食管癌细胞中miRNAs的失调。在动物实验中，Alder等在锌缺乏的大鼠食管癌模型组发现，与锌充足大鼠食管癌组相比，锌缺乏大鼠食管癌组织中miR-31、miR-21、miR-223、miR-142-3p和miR-221表达显著上调，miR-375和miR-204表达明显下调，其中miR-31和miR-21的表达水平最高，且其抑癌靶基因蛋白磷酸酶2A调节亚基和程序性细胞死亡因子4的表达水平也显著降低。Fong等将大鼠暴露于低剂量N-甲基亚基苄胺并联合缺锌饮食，构建重度锌缺乏、中度锌缺乏、轻度锌缺乏和锌充足4种大鼠食管模型。重度锌缺乏组食管癌的发病率为100%，远远高于轻度（72%）和中度锌缺乏组（72%）。在重度锌缺乏组食管癌中发现了5个失调的miRNAs，分别为miR-31、miR-223、miR-21、miR-146b和miR-146a，上调3.7～4.9倍，且伴随着食管上皮的重度增生；在中度锌缺乏组食管癌中有4个miRNAs表达上调，分别为miR-31、miR-146a、miR-146b和miR-27a，上调1.4～1.9倍；在轻度锌缺乏组食管癌中miR-146a、miR-31和miR-223表达上调1.4～1.8倍，伴随着食管上皮的轻度增生。与轻度锌缺乏组和中度锌缺乏组食管癌相比，miR-21在重度锌缺乏组食管癌中表达异常且上调最高。

Lv等检测了126例食管癌组织和80例健康志愿者血清中miR-21和miR-375的表达水平，结果显示miR-21在食管癌组织和血清中的表达水平均显著升高，而miR-375的表达水平显著降低。Ansari等检测了30例食管癌组织及其癌旁组织中miR-93的表达水平，结果发现miR-93在食管癌组织中高表达。Lin等检测了91例食管癌组织及其癌旁组织中miR-142-3p的表达，结果显示miR-142-3p在食管癌组织中高表达，并且与食管癌患者的进展和预后不良有关。Wu等比较了194例食管癌患者和94例健康志愿者血清及20例食管癌组织及其癌旁组织中miR-223的表达水平，结果发现miR-223在食管癌组织和食管癌患者血清中均高表达，而且其高表达与食管癌患者不良预后相关，可以作为评估食管癌患者预后的独立分子标志物。此外，研究还发现miR-31和miR-146b在食管癌组织和食管癌患者血清中均高表达，其高表达预示着食管癌患者的不良预后。总之，锌缺乏引起的miRNAs失调在食管癌的发展中发挥了关键作用，可以作为食管癌患者预后的潜在分子标志物。

结论

中国是食管癌高发区。食管癌的治疗手段主要是手术、放疗和化疗。锌缺乏在食管癌中发挥着关键的作用，从多个方面影响其发生和发展。近年来，关于锌缺乏和食管癌分子关系的研究有了很大的进展。因此，进一步深入探索和研究锌缺乏在食管癌发生和发展中的作用及分子机制将有助于为食管癌的预防和治疗提供更有效的方法和策略。

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