二甲双胍治疗糖耐量异常的结直肠癌肿瘤患者的临床疗效观察

二甲双胍治疗糖耐量异常的结直肠癌肿瘤患者的临床疗效观察

何玮玮方明治（通讯作者）

（南京市中医院肿瘤科江苏南京210001）

【摘要】目的：观察二甲双胍对糖耐量异常的结直肠癌的临床疗效。方法：84例糖耐量异常的结直肠癌患者，42例对照组患者接受糖尿病诊疗健康宣教及运动治疗，予以生活指导；42例二甲双胍组患者在生活干预基础上给予二甲双胍，观察治疗前后血糖水平的变化、体质量指数、血清甘油三酯、血清总胆固醇、糖化血红蛋白的变化。并比较两组患者的无进展生存期及总生存期。结果：二甲双胍组的治疗后血糖水平跟对照组的血糖水平比较有统计学差异（P<0.05）,二甲双胍组的治疗后血糖水平明显下降，二甲双胍组与对照组的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）有统计学差异（P<0.05），二甲双胍组的预后更好。结论：化疗早期发现糖耐量异常，给予二甲双胍干预，对患者的预后有一定作用。

【关键词】结直肠癌；糖耐量异常；二甲双胍

【中图分类号】R735.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）31-0082-03

近年来恶性肿瘤发病率呈现逐年增高的趋势，且死亡率也成递增的趋势。抗肿瘤药物的不断更新，化疗成为控制恶性肿瘤的中药手段之一，但化疗药物在抗肿瘤细胞增殖的过程中，对体内正常细胞不可避免的带来损伤。近年来临床观察中发现，化疗引起血糖异常（主要是血糖升高）多见，长期的高血糖状态可作为营养基而促进肿瘤细胞的生长，不利于肿瘤的预后。近年来对恶性肿瘤与糖尿病的相关性研究层出不穷，二甲双胍在抗肿瘤作用中的研究是焦点，但大多局限于实验研究，本研究主要目的是二甲双胍对糖耐量异常的结直肠癌患者的临床疗效观察。

1.资料与方法

1.1资料来源

选择2012年1月-2016年12月我院收治的84例糖耐量异常的结直肠癌患者，在化疗过程中出现糖耐量异常。符合入组标准的结直肠癌患者随机分为对照组和二甲双胍组。对照组男性患者20例、女性患者22例，年龄（53.6±5.9）岁，Ⅱ期8例、Ⅲ期31例，IV期3例；二甲双胍组男性19例、女性23例，年龄（56.1±8.0）岁，II期6例、Ⅲ期34例，IV期2例。两组患者的基本资料比较，统计学无差异（P＞0.05）。研究方案经我院医学伦理委员会批准，所有患者均在知情同意基础上入组试验。

入组条件：空腹血糖升高，未达到糖尿病的诊断标准，即空腹血糖在6.2～7.0之间或餐后2小时血糖水平，超过正常的7.8mmol/L，但未达到11.1mmol/L的糖尿病诊断标准称糖耐量异常（或空腹葡萄糖受损）。

1.2实验方法

对照组患者接受糖尿病诊疗的健康宣教及运动治疗，并给予生活指导；二甲双胍组患者在对照组方案基础上给予二甲双胍片（格华止）（中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5g/片）1片，口服，每日1次。疗程均为6月，随访日期截止2017年4月30日。

1.3监测指标

对照组和二甲双胍组在治疗前后血糖水平、体质量指数（BMI）、血清甘油三酯（TG）、血清总胆固醇（TC）、糖化血红蛋白（HbA1c）及不良反应发生情况。并观察患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

1.4统计学方法

运用SPSS19.0统计软件进行数据的整理与统计。计量资料以（x-±s）表示，采用t检验；生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05表示有统计学差异。

2.研究结果

2.1对照组与二甲双胍组治疗前后血糖水平（mmol/L）的对比，见表1。

化疗前两组患者的空腹血糖水平对比，无统计学差异（P＞0.05）；化疗后两组患者血糖水平均显著低于同组治疗前，且二甲双胍低于对照组，有统计学差异（P＜0.05）。

图2两组PFS的比较1为对照组，2为二甲双胍组

3.讨论

1997年首次出现1例患者，因化疗造成的2型糖尿病。美国国立癌症研究所在2003年首次将化疗后引起的血糖异常纳入化疗引起的毒副反应。HottaT等学者通过监测细胞周期特异性药物氟尿嘧啶作为辅助化疗药物，治疗前后结直肠癌患者血糖水平，得出结论化疗可诱发糖耐量的异常。Hickish等在乳腺癌患者中发现在紫杉醇化疗过程中，应用地塞米松预处理化疗药物，也可造成患者血糖水平的升高，引起糖耐量异常。国内研究者冯觉平进行一项回顾性的研究分析，发现97例以氟尿嘧啶为主要方案化疗的结直肠癌患者中，22例患者出现了血糖的异常，其中化疗期间继发糖耐量异常的有22例，其中有5例发展为2型糖尿病，本研究得出结论氟尿嘧啶为基础的化疗方案可诱发结直肠癌患者出现糖耐量异常，继而出现糖尿病，如不加以重视，严重者有可能出现糖尿病酮症酸中毒。

以往的研究结果表明，血糖升高在恶性肿瘤的发生发展过程中起到一定的作用，可相互影响，且糖尿病和恶性肿瘤的的好发年龄均是中老年，这类年龄段的患者代谢能力下降，存在着一定程度的胰岛素抵抗。其实，恶性肿瘤本身也会引起糖代谢紊乱。SuehiroT等研究者在对82例的结直肠癌患者的监测中发现，其中相当一部分患者存在高胰岛素血症，自身存在糖代谢紊乱现象。有Meta分析得出结论，恶性肿瘤患者在化疗过程中有近20%出现糖耐量异常，严重者继发糖尿病，糖尿病不利于肿瘤的预后。血糖水平升高的原因可能是化疗药物造成胰岛功能的损伤，继而影响肝肾功能及电解质紊乱。激素类药物的使用，增加糖耐量异常的几率。

葡萄糖耐量即为人体对血清葡萄糖水平的耐受能力。这是正常血糖向糖尿病的过度状态，这部分患者还不能定性为糖尿病，但存在隐患，将来发展为2型糖尿病的几率非常高，可以说是糖尿病的后备军。相关的研究表明，每年5～8%这样的患者将发展成为2型糖尿病。

二甲双胍作为抗糖尿病一线药物，性价比高且安全系数高，近十年来因研究有证实二甲双胍有降低肿瘤发病风险的功能，一直是研究的焦点。二甲双胍对乳腺癌研究较早较深入，有研究表明其对不同乳腺癌细胞均有明显的抑制作用，除此以外，近期二甲双胍对乳腺癌肿瘤干细胞研究显示，与非肿瘤干细胞相比，二甲双胍明显阻滞了肿瘤干细胞细胞周期进展，抑制肿瘤细胞生长，并可以明显诱导细胞凋亡。二甲双胍对胰腺癌的影响研究亦不少，由于胰腺癌是少数早期可能会出现葡萄糖代谢紊乱的肿瘤，因此对于早期只表现为高血糖的患者，有部分人服用二甲双胍进行控制，这种处理方式给这部分人带来了额外的好处，有相关研究报告显示，二甲双胍可以降低胰腺癌发病风险，减缓胰腺癌进展。此外，二甲双胍还能降低直肠癌发病风险，影响癌前病变转变，降低癌前病变上皮增殖能力，这种作用与AMPK通路激活有关。

此次研究表明在结直肠癌化疗过程中出现糖耐量异常者给予二甲双胍片干预，试验组较对照组血糖水平低下，两组之间血糖水平有统计学差异（P<0.05）.两组患者治疗前后体质量指数（BMI）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、糖化血红蛋白（HbA1c）进行对比，试验组的指标有所改观，两组之间数据由统计学差异（P<0.05）。两组的患者的不良反应发生率无明显变化。最后我们对两组患者的PFS及OS进行了统计分析，二甲双胍片干预的试验组42例，5年存活率73.6%，中位生存期是74月，95%可信区间是61～89月。对照组的42例，5年存活率57.8%，中位生存期是41月，95%可信区间是33～58月。二甲对照组和二甲双胍组的生存期有统计学差异（P<0.05）。对照组和二甲双胍组在治疗治疗期间均未出现不良反应。

在恶性肿瘤化疗的初期，对患者血糖水平进行密切监测，进行糖耐量试验，及时发现存在的糖耐量异常情况，在化疗期间尽早给予干预性的治疗方案，防治化疗可能诱发的糖代谢异常，特别是二甲双胍的运用，对患者的预后有一定作用。但二甲双胍作为“新药”出现在抗肿瘤药物的舞台上，还存在着争议，并且其是否存在炎症因子介导的肿瘤细胞杀伤作用，是否具有组织特异性，其抗肿瘤治疗中是否有安全有效剂量，以及与抗肿瘤药物是否存在最佳组合等等问题，仍需要进一步的深入研究，但二甲双胍的抗肿瘤作用值得我们进一步研究。

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