药物性肝损害的发病机制及预防

药物性肝损害的发病机制及预防

黄天文

广西医科大学附属肿瘤医院南宁530021）

【摘要】药物性肝损害在临床上屡有所见。本文通过不同的发病机制，临床类型，导致肝损害的常见药物和药物性肝损害的预防等4个方面对药物性肝损害进行具体论述。可以给临床提供更多的有用信息，提高药物性肝损害的治疗水平。

药物性肝损害(drug-inducedliverinjury)是指因暴露于某一种或某一类药物而发生与此类药物相关的肝细胞损害。约占药物不良反应的10％—15％【1】，仅次于药物性皮肤损害和药物热。其可能是药物的直接作用，亦可能是药物代谢产物的间接作用。随着各种新药的生产、非处方用药的增多、临床医师用药不慎以及必须性用药，药物性肝损害在临床上屡有所见。

1发病机制

1．1中毒性肝损害

1．1．1微粒体酶肝细胞内药物代谢主要依靠细胞色素P-450(CYP)酶系进行催化。在反应过程中，产生亲电子代谢产物自由基，而导致肝细胞损害。如异烟肼在经乙酰化后生成低级自由基，诱发脂质过氧化反应，引起肝损害。肥胖、糖尿病、乙醇、酮体增多均可诱导CYP2E1产生，从而增强滑面内质网的活性，促进生成羟自由基(OH)，于皆平等【2】认为男性肝微粒体酶高于女性，故女性发生药物性肝病的几率在同等基础上更高。

1．1．2影响胆红素代谢【3】①有机阴离子与白蛋白竞争性结合，干扰胆红素与白蛋白的结合，(水杨酸盐或磺胺类)；②干扰肝脏对胆红素的结合(利福平等)；③抑制胆红素与葡萄糖醛酸结合(新生霉素)；④影响肝细胞膜Na-K-ATP酶活性，减少肝细胞对胆盐的摄取和排泄，减少非胆盐依赖性胆汁流出(氯丙嗪)；⑤影响肝细胞内胆固醇的代谢，使肝窦和毛细胆管膜脂质流动性减少造成淤胆(雌激素和避孕药类)。

1．1．3活性氧的作用肝脏是一个代谢旺盛的器官，在线粒体内的代谢过程中，经常生成活性氧中间体(ReactiveOxygenSpecies，ROS)，之后被机体的活性氧清除系统清除。正常状态下，可以清除代谢所产生的活性氧，但由于药物的作用，此种平衡发生破绽，使活性氧不能及时被清除，过剩的活性氧可以引起肝损害。其同剂量依赖性成正相关。氧化作用致线粒体损害可能是肝细胞发生凋亡及坏死的机制。扑热息痛、抗结核药、氟烷是代表药物。

1．2变态反应性肝损害药物在肝细胞内代谢，因肝脏的代谢能力、种族差异、遗传因素、个体特异性等因素的影响，药物代谢的中间产物与肝组织成分结合形成复合物，具抗原性而损害肝细胞。

1．2．1特异抗体患者血清中IgE升高，恢复期下降，提示IgE参与肝损害过程。

1．2．2细胞免疫由药物或代谢产物作用于细胞作为抗原，诱导杀伤性T细胞引起肝损害，认为其问有巨噬细胞的参与。

1．2．3胆汁淤滞因子实质为一种淋巴因子，其参与胆汁淤积的过程，可以使微丝的胆汁排泄功能障碍。

2临床类型

潜伏期：两周内发病者占50％-70％，8周内占80％-90％，同一药物重复使用者潜伏期缩短。症状有发热(占52％)、皮疹(占48％)、嗜酸细胞增高(占50％)(高敏三联征)、黄疸(占74％)，可伴有恶心、厌食等胃肠道症状。

2．1急性药物性肝损害

2．1．1肝细胞性①肝炎型：主要表现为乏力、消化道症状、黄疸等，ALT、AST、胆红素升高及凝血酶原时间延长。严重者可有肝功能衰竭。②脂肪肝型：多发生于感染性疾病，尤其多见于孕妇服用或静脉短期(3～5天)使用大剂量四环素(>3g／d)以后。可表现出黄疸进行性加重，肝功能不全，肾功能异常，病死率极高。

2．1．2胆汁淤积型表现黄疸(直接胆红素升高>60％)及ALP增高，γ-GT增高，胆固醇亦升高，皮肤瘙痒明显，消化道症状较轻。

2．1．3混合型上述两型表现均存在。

2．2慢性药物性肝损害

2．2．1慢性肝炎型临床可见有乏力、纳差、黄疸、肝脾肿大及肝功能异常，凝血酶原时间延长，血清IsG、IgM增高，抗核抗体等阳性，如未能及时诊断可发展为肝硬化。

2．2．2慢性胆汁淤积型临床可见黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高>60％及ALP、γ-GT增高，胆固醇亦升高，可发展为胆汁淤积性肝硬化。

2．2．3脂肪肝型多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖，肝功能异常，B型超声波检查对诊断有重要意义，有条件者作肝组织学检查。

2．2．4肝脏肿瘤避孕药等可引起肝脏腺瘤、甚则肝癌。

2．2．5血管病雄激素、硫唑嘌呤可致肝静脉等血管病变。

3导致肝损害的常见药物

随着新药的成批上市，药物不规范使用的增多，药物诱导的肝损害病例亦不断增加，傅青青【4】认为可引起肝毒性药物目前至少有500～1000种。

目前中草药肝毒性已日益受到国内外学者的重视【5】，人们认为中药安全无毒性的传统认识是一种不妥理解，中草药的肝毒性可以是药物直接毒性，亦可能是其代谢产物的作用。资料显示，相当部分的药物性肝损害是由于中草药诱发的。

临床报道可致肝损伤的常用中药有：黄药子、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、麻黄、柴胡、番泻叶、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、丹参、罂粟、桑寄生、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、防己、土荆芥、肉豆蔻、朱砂、斑蝥、穿山甲、乌头、白果等。

可引起肝损伤的中药复方制剂【7】有：壮骨关节丸、复方青黛胶囊、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疮积散、葛根汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、地奥心血康、昆明山海棠片、雷公藤片、蛇毒制剂等。

4药物性肝损害的预防

4．1在病情尚不十分明确的情况下，切忌长期、大量滥用药物。尤其是患者，一定要在医生指导下服药，千万不能自作主张，自行服药。

4．2临床医生要对所用药物的药理、药效、毒副作用及禁忌症了如指掌，慎重选择药物的种类，尽量少用或不用对肝脏有毒性作用的药物，如抗生素类、抗肿瘤及解热镇痛药；各种含有同种或异种蛋白质的生物制剂，常能诱发过敏性肝损害等，I临床医生应时刻引起警惕，尽量避开对肝脏有毒的药物。

参考文献：

[1]杜建霞，沈玲．170例药物性肝损害的临床分析[J]．中国药房，2008，19(2)：139．

[2]于皆平，沈志祥，罗和生，等．实用消化病学[M]．北京：科学出版社，1999：887．

[3]何云，袁凤仪．肝病与全身系统疾病诊断治疗学[M]．北京：人民军医出版社，2002：370．

[4]傅青青．药物诱导的慢性肝病[J]．肝脏，2001，6(1)：49．

[5]廖莉琴．试析中药所致药物性肝损害[J]．中西医结合肝病杂志，2001，11(1)：60—62．