肿瘤放疗免疫反应机制研究新进展

肿瘤放疗免疫反应机制研究新进展

阎凤霞

阎凤霞

山东省青岛市黄岛区人民医院266400

摘要：放疗可刺激免疫系统产生一系列积极反应，有利于肿瘤杀伤过程中抗原的加工、提呈、识别及肿瘤的最终杀伤。临床方面，放疗联合多种免疫靶向治疗相继进入临床试验阶段。本文将就放疗对抗肿瘤免疫影响的研究发展及现状进行介绍。

关键词：肿瘤；放疗；免疫反应机制

放射线可以杀伤或消灭瘤细胞，但同时也损害正常免疫细胞，导致免疫功能受损。目前关于放射线对肿瘤患者免疫功能影响的研究侧重点各不相同、较分散，部分研究结果也存在一定差异，但大多数研究认为放射线对肿瘤患者的免疫功能有抑制作用。

一、肿瘤患者的免疫功能

肿瘤病人的免疫机能低于正常人。人体对肿瘤的免疫作用主要包括非特异性和特异性免疫应答两类，特异性免疫应答在绝大多数人体肿瘤中占据主导地位。而在机体对肿瘤的免疫反应中以T细胞介导的特异性免疫应答最为重要。CD4、CD8是区分T细胞亚群的主要分化群抗原，根据其表达与否将T细胞分为CD4+和CD8+T细胞，而CD3细胞则代表T细胞总和。基于免疫应答中功能不同进一步分为CD4+Th细胞、CD4+CD25+Tr细胞、CD8+CD25—CTL细胞、CD8+CD25+Ts细胞。CD4+Th与MHCII分子结合后可分泌多种增强吞噬和诱导凋亡的细胞因子，从而产生抗肿瘤作用。CD8+CTL能通过分泌穿孔素和颗粒酶等直接杀伤瘤细胞，也能经Fas/FasL途径诱导瘤细胞凋亡。Tr细胞主要通过抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖达到免疫负性调节作用，CD4/CD8比值反映了细胞免疫功能的平衡，是评价细胞免疫功能的常用指标。大部分肿瘤患者会出现CD4+T细胞下降、CD8+T细胞上升，进而使CD4/CD8比值下降，这反应了肿瘤病人细胞免疫功能的下降。一些新的研究报道血液中的调节性T细胞比例的升高在反映肿瘤病人免疫功能状态方面，要比CD4/CD8比值更敏感，并推测它可能成为更理想的反映肿瘤患者免疫功能水平的指标，但其相关机制尚不完全清楚。

二、放射线对各类肿瘤患者免疫功能的影响

1.鼻咽癌：放疗是鼻咽癌患者的主要治疗手段。鼻咽癌患者放疗后与放疗前对比，CD3+、CD4+T细胞与CD4/CD8比值均明显下降，差异有统计学意义；CD8+与CD16CD56+T细胞均明显上升，差异有统计学意义。治疗前后CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞无明显变化，CD4/CD8比值在治疗后较治疗前明显降低。认为质子放射治疗可导致患者CD4/CD8比值降低，抑制细胞免疫功能。同时本研究表明放射治疗对肿瘤患者NK细胞的影响较弱，这与以前的研究结果NK细胞具有一定的辐射抗性是相一致的。鼻咽癌患者外周血CD3+、CD4+T细胞明显降低，而CD8+T细胞明显增加，导致机体免疫反应的中心环节CD4/CD8比值明显降低，这一结果与有关文献报道的结果一致。放疗后，外周血CD4+T细胞减低，CD4/CD8比值明显减低，而CD4+CD25highTr细胞明显升高，差异有统计学意义。认为CD4+CD25highTr细胞可能是鼻咽癌病人免疫抑制的重要原因之一，与鼻咽癌免疫逃避有关。进一步他们提出CD4+CD25highTr细胞比例比CD4/CD8比值更能敏感反映免疫功能状态，有望成为鼻咽癌更有效的免疫监测指标。另有研究发现，CD4+T细胞在放疗前、中、后呈逐渐下降的趋势，CD8+T细胞在放疗过程中也降至最低，且CD4/CD8比值的改变与CD8+T细胞的变化有相似的规律，差异均具有统计学意义。提示射线对淋巴细胞增殖功能有抑制作用，在放射治疗时可加强营养与支持治疗，给以免疫增强剂治疗将有助于提高疗效，减轻毒副反应。

2.食管癌：放疗是食管癌（尤其是中上段食管癌）的主要治疗手段之一。对120例食管癌患者放疗前后T细胞亚群水平的测定，结果显示CD3+、CD4+T细胞与CD4/CD8比值及NK细胞水平较放疗前均下降、CD8+水平较放疗前升高，与放疗前相比变化有统计学意义（P＜0.05），且放疗前后变化具有差异性，说明放射治疗对患者的免疫功能造成了一定的损伤。同时作者还发现放疗后NK细胞较放疗前明显下降，作者认为这与肿瘤细胞分泌某种抑制或封闭因子使NK细胞活性下降和在杀伤肿瘤过程中大量消耗NK细胞等因素有关。相比放疗前，放疗后NK细胞、CD4+T细胞及CD4/CD8比值均显著下降，CD8+T细胞显著升高。这说明放疗使肿瘤患者的免疫功能发生了更进一步的紊乱。放射治疗后食管癌患者24hCD3+、CD4+和CD8+T细胞及CD4/CD8比值均明显下降；手术组术后第3天淋巴细胞亚群基本恢复，放疗组治疗后24h和第3天CD3+、CD4+和CD8+T细胞及CD4/CD8比值较手术组下降明显（P＜0.05），并且持续至治疗后第7天，但在治疗后第14天恢复正常并与手术组无明显差异（P＞0.05），这表明在根治性放疗后早期出现了T细胞亚群功能的紊乱，但患者机体自身可克服T细胞亚群功能的紊乱反应而最终恢复正常。放疗组治疗早期出现了T细胞亚群功能的紊乱和手术组相比较严重，但通过机体自我的修复可最终获得恢复正常的免疫功能。

3.肺癌：有研究发现肺癌患者外周血CD3+、CD4+T细胞及CD4/CD8比值下降，CD8+T细胞升高，且相比Ⅰ、Ⅱ期肺癌患者，Ⅲ、Ⅳ期患者变化更为显著。质子放射治疗过的肺癌患者，CD4/CD8比值明显降低，抑制细胞免疫功能。新的研究发现，92例肺癌患者CD4+CD25+Tr细胞、CD8+T细胞明显高于正常人，而CD3+、CD4+、CD8+CD28+的T细胞及NK细胞明显减少，说明CD4+CD25+Tr细胞增多为晚期肺癌患者免疫功能受损的表现。相比放疗前，放疗后肺癌患者外周血CD3+T细胞、CD4/CD8比值、B细胞百分数和IgG均显著下降。临床Ⅳ期者比Ⅱ、Ⅲ期患者CD4/CD8比值更低。他们最终得出结论：放射治疗能降低肺癌患者的机体免疫功能。

4.乳腺癌：研究发现乳腺癌患者外周血CD3+、CD4+T细胞，NK细胞数量及CD4/CD8比值较正常人明显下降，但CD8+T细胞水平显著升高，且分期越晚，CD3、CD4+T细胞，CD4/CD8比值及NK细胞数量越低，CD8+T细胞水平越高；Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期患者之间有显著差异（P＜0.05）。得出结论：乳腺癌患者细胞免疫功能低下，且临床病理分期越晚，其免疫功能越低，检测T淋巴细胞亚群、NK细胞可用于乳腺癌患者的免疫监测。乳腺癌病人外周血CD3+、CD4+T细胞，NK细胞显著低于正常人，Ⅰ、Ⅱ期患者T细胞亚群与正常人无明显差异，Ⅲ、Ⅳ期患者CD3+、CD4+T细胞，NK细胞及CD4/CD8比值显著低于Ⅰ、Ⅱ期（P＜0.05），CD8+T细胞显著高于Ⅰ、Ⅱ期。腋淋巴结转移组CD3+，CD4+，CD4/CD8比值显著低于无转移组（P＜0.05），而转移组CD8+T细胞显著高于无转移组（P＜0.05）。乳腺癌患者外周血中具有免疫抑制活性的CD4+CD25+Tr细胞水平较高，对乳腺癌患者具有免疫抑制作用。目前有关乳腺癌患者放疗后免疫功能变化的研究很少，放疗后CD3+、CD4+T细胞低于正常对照组且变化有统计意义（P＜0.05）；IgA、IgM降低，具有统计学意义。这说明放疗损伤了乳腺癌患者的免疫功能。

结语

免疫系统的功能在肿瘤患者放疗疗效中具有重要的作用，但是机体作为一个整体，免疫系统除了受到放疗的调节外，也会因为肿瘤微环境的改变产生相应的应答。有学者指出肿瘤患者机体的炎性反应在一定程度上可以诱导免疫反应的发生。最近的研究指出ＩＦＮ——γ通过抑制ＮＫ细胞和促进调节性Ｔ细胞的发育以及诱导骨髓来源抑制分子的分泌，最终加速肿瘤的生长。因此，如此来平衡肿瘤患者机体免疫系统和炎症系统的关系，是临床和科研工作者挑战的一大难题。

参考文献：

[1]吴伟。放化疗对鼻咽癌患者淋巴细胞亚群影响的观察［J］。中华肿瘤防治杂志，2013

[2]周杰。食管癌放疗前后维医分型与T细胞亚群变化的关系［J］。辽宁中医杂志，2012