药物治疗大肠癌的相关应用

药物治疗大肠癌的相关应用

杨雅芳

杨雅芳(黑龙江省大兴安岭地区加格达奇区白桦乡卫生院165000)

【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2010)21-0356-03

【摘要】肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于胃癌、食管癌。癌肿部位最常发生于直肠和乙状结肠，约占77.8％；其次为盲肠及升结肠；再次为降结肠、肝曲及脾曲。国内大肠癌的发病率也呈逐年上升趋势，男女结直肠癌发病率均位居第三，男性大肠癌的发病率明显高于女性，约为1.6：1，年死亡率占恶性肿瘤的第五位，尽管大肠癌有40％～50％的患者可通过手术治愈，但约半数患者会发生转移或复发并最终死于本病。

【关键词】药物治疗大肠癌

大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于胃癌、食管癌。癌肿部位最常发生于直肠和乙状结肠，约占77.8％；其次为盲肠及升结肠；再次为降结肠、肝曲及脾曲。国内大肠癌的发病率也呈逐年上升趋势，男女结直肠癌发病率均位居第三，男性大肠癌的发病率明显高于女性，约为1.6：1，年死亡率占恶性肿瘤的第五位，尽管大肠癌有40％～50％的患者可通过手术治愈，但约半数患者会发生转移或复发并最终死于本病。化疗是大肠癌综合治疗的重要手段之一，可用于可切除大肠癌的辅助治疗，转移、复发或局部晚期结直肠癌的治疗，还可在大肠癌术前进行化疗使癌灶缩小提高手术切除率，改善预后。长期以来，5-FU及其衍生物一直是结直肠癌化疗的基本药物，近年来一些新的化疗药物如伊立替康和奥沙利铂、卡培他滨的应用进一步提高了大肠癌的疗效及患者生存期。分子靶向药物则为化疗发展展现了良好的前景，大肠癌规范化治疗亦逐步形成。

【相关药物】

1.氟尿嘧啶类药物包括5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物喃呋啶、优福啶、嘧福禄、氟脱氧脲苷。该类药物为抗肿瘤代谢药，与生理代谢物嘧啶的结构类似，其作用是通过干扰正常代谢物的功能，影响核酸合成，作用机制是抑制与正常代谢物合成有关的酶类，属于细胞周期特异性药物(CCSA)，到目前为止，此类药物仍为大肠癌化疗的基础用药。

2.卡培他滨(Capecitabine，希罗达)为一种对肿瘤细胞有选择性的口服细胞毒性药物。药物自身没有细胞毒性，通过肿瘤部位胸苷磷酸化酶作用下转化为5-FU而发挥作用。有效降低了5-FU对正常人体细胞的损害。主要用于紫杉醇和蒽环类药物耐药的晚期乳腺癌化疗及大肠癌化疗。

3.丝裂霉素(Mitomycin，MMC)抗癌抗生素，作用于DNA-RNA-蛋白质合成过程的不同环节而起作用，为细胞周期非特异性抗肿瘤药，丝裂霉素对肿瘤有广谱的抗瘤作用，是一种细胞周期非特异性的药物。对多种实体瘤有效，特别是对消化道恶性肿瘤，为目前常用的抗肿瘤药物之一。

4.铂类化合物包括顺铂(PDD)、卡铂、奥沙利铂(Oxaliplatin，0xa)，通过与DNA产生链间交联与链内交联，破坏DNA的模板信息复制，抑制DNA合成，大剂量时也可抑制RNA及蛋白质的合成。奥沙利铂属于第三代铂类衍生物，对顺铂耐药的细胞系，奥沙利铂治疗均有效。适用于经过氟尿嘧啶治疗失败之后的结、直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用。

5.喜树碱类包括伊立替康(Irinotecan，CPT-11)、10-羟喜树碱等，为人工半合成生物碱，本品主要靠抑制DNA拓扑异构酶I，导致DNA断裂，使肿瘤细胞死亡。伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶工的抗肿瘤药，适用于晚期大肠癌患者的治疗，与氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者，也作为单一用药，治疗5-FU化疗失败的患者。

6.亚叶酸钙(CalciumFolinate，CF或LV)为生化调节剂，能显著增强5-Fu的细胞毒作用。其机理是由于DNA碱基不含脲嘧啶，脱氧脲苷酸(dUMP)甲基化生成脱氧胸苷酸(dTMP)哺乳动物DNA合成的生命线，在自然的胸苷合成酶的酶促反应中，TS、dUMP、甲酰四氢叶酸(5，IO-CH2FH4)生成非共价结合的三重复合物，促进dTMP的生成。5-Fu在体内生成氟脱氧脲苷酸(FdUMP)取代dUMP后，复合物变成共价结合，导致对TS的致死性抑制，DNA合成从头受阻，显著增强5-Fu的细胞毒作用。

【选择原则】

1.目前NCCN推荐用于结肠癌化疗的药物有氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂和伊立替康四种药物。这些药物组成了各种联合方案，包括FOLFOX(奥沙利铂+5-FU/LV)，IFL(伊立替康+5-FU/LV)，CAPOX(奥沙利铂+卡培他滨)和经典的5-FU/CF联用方案，这些方案均可用于结肠癌的一线治疗。对于化疗方案的选择，NCCN的共识有：①推荐使用5-FU静脉持续灌注，因其比推注具有更小的不良反应，而疗效并不降低或有提升。②卡培他滨一般用于静脉化疗不能耐受者，卡培他滨单药疗效等同于5-FU/CF方案化疗。CAPOX用于一线化疗为2B推荐级别，卡培他滨的其他联合方案尚待评估。③IFL不用于结肠癌的辅助治疗，含伊立替康方案具有较大毒性，而且无益于生存改善，用于辅助治疗须谨慎。而二线治疗或复发转移者多采用含伊立替康方案。④在5-FU/CF基础上加用奥沙利铂(FOLFOX方案)明显优于5-FU/CF方案。

【注意事项】

1.氟尿嘧啶

注射剂：5ml：125mg，10ml：250mg，10ml：500mg

用法：静脉注射：单药静脉注射剂量一般为每天10～20mg/kg，连用5～10日，1疗程总量为5～7.5g。静脉滴注：按300～500mg/rn2，加入生理盐水或5％葡萄糖注射液500～1000ml中缓慢滴注(2～8h)，每天1次，连用3～5天，每次静脉滴注时间不得少于6～8h，静脉滴注时可用输液泵连续给药维持24h。以后将剂量减半，隔日1次，直至出现毒性反应，一般总量为8～15g。

不良反应及注意点：(1)不良反应有骨髓抑制，消化道反应，严重者可有腹泻，局部注射部位静脉炎，少数可有神经系统反应如小脑变性、共济失调，亦有皮疹、色素沉着、甲床变黑等。(2)本品有刺激性，应避免与皮肤黏膜直接接触。可引起严重的皮肤刺激，尤其在日光下。

2.卡培他滨

片剂：0.5g/片

用法：标准用量每天2500mg/m2，分早晚两次口服，连续服用14天、停药7天为l周期。与其他药物联合使用时一般减量。

不良反应及注意点：(1)最常见胃肠道反应为腹泻、恶心、呕吐、腹痛等。(2)皮肤：在几乎一半使用卡培他滨的患者中发生手足综合征：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。(3)本药与亚叶酸钙合用时不良反应增多，应予以注意。

3.丝裂霉素

粉针剂：2mg/支，4mg/支，8mg/支，10mg/支，20mg/支

用法：每次6～8mg，以生理盐水溶解后注射，每周一次×2，每3～4周重复；也可采用10～20mg，每3～4周1次。腔内注射：尽量抽尽积液后注入4～10mg，每5～7日1次，4～6次为1疗程。

不良反应及注意点：(1)本品的主要毒性为持久的骨髓抑制，有白细胞和血小板减少。白细胞在用药后4周降至最低点，疗程结束后8周才能恢复正常。白细胞数低于3×109/L血，小板数低于75×109/L，应停药。(2)恶心、呕吐、腹泻、胃炎、皮炎发热和不适等亦有发生。(3)本品最危险的毒性表现为溶血性尿毒综合征，它起自药物诱导的上皮损害，剂量大于50mg/m2总量的患者可发生急性溶血、神经系统异常、间质性肺炎和肾小球损害，结果引起肾衰，当总剂量高于70mg/m2时，肾衰的发生率高达28％，对此无有效的治疗方法。肾功能损害或凝血性疾病患者禁用。(4)用药期间应严格检查血象。本品对局部有刺激作用，不可漏于血管外。

4.奥沙利铂

针剂：50mg/支

用法：在单独或联合用药时，推荐剂量为按体表面积一次130mg/m2，加入250～500ml5%葡萄糖溶液中输注2～6h。没有主要毒性出现时，每3周给药1次。调整剂量以神经系统毒性反应为依据。

不良反应及注意点：(1)神经系统：可逆的外周感觉神经病变为剂量限制毒性，主要表现为末梢神经炎，典型症状是末梢神经感觉异常和/或肢端麻木，有时可有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍，个别患者会突发自限性咽喉部感觉异常，表现为呼吸和吞咽困难。本品应在具有抗癌化疗经验的医师的监督下使用，特别是与具有潜在性神经毒性的药物联合用药时，应严密监测其神经学安全性。(2)血液系统：主要是贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少及血红蛋白下降，贫血有时为溶血性贫血，血小板减少与用药剂量密切相关。(3)消化系统：有恶心、呕吐、腹泻及黏膜炎。(4)其他：有皮肤毒性、发热、轻微肝功能异常及注射过程中不适、昏厥。

5.伊立替康

针剂：2ml：40mg，5ml：100mg

用法：在单药治疗中(对既往接受过治疗的患者)；推荐剂量为350mg/m2，静脉滴注30～90min，每3周用一次。在联合治疗中(对既往未接受过治疗的患者)：伊立替康加氟尿嘧啶/亚叶酸钙2周治疗方案：伊立替康的治疗推荐剂量是180mg/m2，每2周给药一次，持续静脉滴注30～90min，随后滴注亚叶酸钙和氟尿嘧啶。

不良反应及注意点：(1)胃肠道：恶心与呕吐；迟发性腹泻：使用伊立替康24h后及在下周期化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险。单药治疗时静脉滴注伊立替康后发生首次稀便的中位时间是第5天，迟发性腹泻一发生，需立即给予抗腹泻治疗，同时补充大量液体。(2)血液系统：可逆性中性粒细胞减少，肝肾功能损害，可逆性的脱发等。(3)伊立替康与神经肌肉阻滞剂之间有相互作用，具有抗胆碱酯酶活性，可延长氯琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用。

6.亚叶酸钙(LV)

针剂：10ml：100mg

用法：与5-Fu合用增效，每次20～500mg/m2，静滴，每日1次，连用5天。可用生理盐水或葡萄糖注射液稀释配成输注液，配.制后的输注液pH不得少于6.5。输注液须新鲜配制。

不良反应及注意点：(1)不良反应很少见，偶见皮疹、荨麻疹或哮喘等其他过敏反应。(2)本品应避免光线直接照射及热接触。

【建议】

1.5-Fu+LV方案是晚期转移和复发的结直肠癌最经典有效的一线方案，5-FU持续静脉滴注比静脉推注更为有效。

2.新药Oxa、CTP-11与5-Fu+LV或卡培他滨联合使用可提高疗效，推荐作为目前晚期结直肠癌的一线治疗。临床仍采取联合化疗为主，联合化疗具有提高疗效、降低或不增加毒性、减少或延缓耐药性出现等优点。

3.分子靶向治疗药物Bevacizumab和Cetuximab的引进与应用有可能改善大肠癌的生存状况，Bevacizumab(Avastin)是一针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，抑制血管形成；Cetuximab(C225)是一抗表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体，对晚期结直肠癌也显示有良好的疗效，美国NCCN2007年结肠癌治疗指南推荐与其他化疗药物联合作为一线或二线治疗。

参考文献

[1]孙燕，周际昌主编.临床肿瘤内科分册.北京：人民卫生出版社，2003.8：106—110.

[2]吴在德，吴肇汉主编.外科学.第7版.北京：人民卫生出版社.—2008.11：491.