甘油三酯脂酶(ATGL)生物学研究进展

甘油三酯脂酶(ATGL)生物学研究进展

刘晓东刘康刘保林（通讯作者）

刘晓东刘康刘保林（通讯作者）

（中国药科大学中药药理教研室江苏南京211198）

【摘要】甘油三酯脂肪酶（ATGL）是参与脂肪分解的关键酶，能够特异性水解甘油三酯（TG）第一酯键，在能量代谢中起着重要作用。它介导的脂解反应与肥胖、二型糖尿病有密切的关系。

【关键词】ATGL；脂解；二型糖尿病

【中图分类号】R3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）13-0015-02

甘油三酯脂酶（ATGL）是2004年发现的在脂肪动员中又一关键酶。相比其他组织，在脂肪组织（AT）中表达量很高。当机体处于饥饿或者能量需求较高时，TG就可以通过一系列有序的调控水解生成自由脂肪酸（FFA）进入血液，为其他组织提供能量。ATGL主要参与TG水解的初始步骤，并与激素敏感脂酶（HSL）协同发挥脂解作用。本文将对ATGL的分子结构、调控机制进行综述。

1.ATGL的分子结构

人源和小鼠源基因编码的ATGL蛋白分子分别有504和484个氨基酸残基，蛋白质分子量分别为56KD和54KD。ATGL的N端具有特异性的patatin结构域，另外N端A中具有特征性的甘氨酸-X-丝氨酸-X-甘氨酸(glycine-X-serine-X-glycine，GXSXG)共有序列，亦称GXSXG基序，可能是ATGL催化活性的核心部位[1]。其C端有较多的疏水残基，可能介导ATGL和脂滴的相互作用。另外，C端有两个可被磷酸化的位点（人源第404和428位丝氨酸，鼠源第406和430位丝氨酸），但其具体作用机制还不明确。普遍认为鼠源ATGL406位的丝氨酸是AMP活化蛋白激酶（AMPK）的作用位点，AMPK激动剂AICAR可以磷酸化该位点[2]。另有研究报道，人源的此位点磷酸化与β受体激动有关而与AICAR无关[3]。

2.ATGL生物学功能

ATGL主要调控基础状态下脂肪组织中TG的水解，生成FFA为机体提供能量。在研究ATGL基因敲除的小鼠中发现，ATGL基因敲除小鼠表现出各组织脏器的异位脂质沉积，尤其是心脏的甘油三酯堆积使小鼠死于心力衰竭[4]。同时还可以造成β细胞功能紊乱，使胰岛素分泌量减少。有趣的是，ATGL基因敲除小鼠的胰岛素敏感指数和葡萄糖糖耐量都要高于正常小鼠[5]。由此说明了ATGL在机体能量代谢平衡中发挥了重要的作用。

3.ATGL活性调控

3.1CGI-58促进ATGL脂解过程

ATGL的活化依赖于CGI-58和ATGLpatatin结构域的相互作用[6]，它可以提高ATGL的活性。CGI-58属于具有α/β水解折叠式结构蛋白的脂酶亚家族。它主要包被在脂滴表面。围脂滴蛋白Perilipin被PKA磷酸化后失去了与CGI-58的结合能力，促使了CGI-58与ATGL的结合和ATGL的活化。

3.2G0S2抑制ATGL脂解过程

G0/G1开关蛋白2(G0S2)是最近被发现的ATGL脂解过程负性调节因子。类似于CGI-58，G0S2可以直接与ATGL的patatin结构域发生相互作用，从而抑制ATGL活性。有研究报道，GOS2对ATGL活性的抑制取决于GOS2在胞质中的蛋白量表达水平，胰岛素和PPARγ可以诱导GOS2蛋白表达，而肿瘤坏死因子（TNF-α）和异丙肾上腺素则抑制它的表达。

4.结语

ATGL作为脂肪代谢调节的关键酶与肥胖、二型糖尿病有着直接或间接的联系，随着研究的不断深入，相信其具体的作用机制和调控机制会被进一步阐明，也为开发治疗代谢性疾病的新药提供靶点和依据。

【参考文献】

[1]DuncanRE，etal.Characterizationofdesnutrinfunctionaldomains:criticalresiduesfortriacylglycerolhydrolysisinculturedcells[J].JLipidRes.2010，51(2):309-317.

[2]AhmadianM，etal.Desnutrin/ATGLisregulatedbyAMPKandisrequiredforabrownadiposephenotype[J].CellMetabolism.2011，13:739–748.

[3]PagnonJ，etal.IdentificationandfunctionalcharacterizationofproteinkinaseAphosphorylationsitesinthemajorlipolyticprotein,adiposetriglyceridelipase[J].Endocrinology.2012，153:4278–4289.

[4]HaemmerleG，etal.Defectivelipolysisandalteredenergymetabolisminmicelackingadiposetriglyceridelipase[J].Science.2006，312:734–737.

[5]PeyotML，etal.Adiposetriglyceridelipaseisimplicatedinfuel-andnon-fuel-stimulatedinsulinsecretion[J].JournalofBiologicalChemistry.2009，284:16848–16859.

[6]CornaciuI，etal.Theminimaldomainofadiposetriglyceridelipase(ATGL)rangesuntilleucine254andcanbeactivatedandinhibitedbyCGI-58andG0S2,respectively[J].PLoSONE.2011，6:e26349.