(扬州大学临床医学院,江苏省苏北人民医院江苏扬州225001)
【摘要】可溶性ST2(sST2)作为反映心肌纤维化和心肌重塑的新型标志物,通过与IL-33结合,抑制IL-3与ST2L的结合及其信号传导,明显抑制IL-3抗心肌细胞肥大和纤维化的作用。因不受年龄、性别、温度、体质指数、肌酐清除率等影响,将在心衰患者的诊断、治疗以及预后评估中发挥着重要作用。
【关键词】ST2;心力衰竭;纤维化;预后
【中图分类号】R541.6【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2018)13-0007-02
心力衰竭(HF)是多种病因导致的以心室功能不全为特征的临床综合征,在有症状的患者中5年病死率接近50%[1],由于心力衰竭预后不良,患者症状和体征特异性较差,超声心动图等辅助检查受客观条件限制,局限性较大,因而寻找HF特异性分子标志物用来早期诊断、评价治疗效果、评估预后,对心力衰竭的治疗可以发挥更大的作用。
目前,临床上常用的心衰生物学标志物主要包括:(1)血浆利钠肽类(B型利钠肽BNP和氨基末端B型利钠肽NT-proBNP),用来评估慢性心衰的严重程度及预后[2]。(2)心肌损伤标志物:肌钙蛋白,最常用于诊断急性心肌梗死,也可以针对心衰作进一步的危险分层。(3)炎症标志物:高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。近来研究发现[3],生长刺激表达基因2蛋白(ST2),可作为反映心肌纤维化和心肌重塑的可靠的新型生物标志物。
1.ST2的生物学性质
ST2作为白介素-1受体家族成员,于1989年第一次被发现,目前已知的ST2有4种亚型:sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。sST2为可溶性ST2,无跨膜序列,主要在嗜酸性和嗜碱性粒细胞中表达,可反映心肌纤维化及心室重塑。ST2L为跨膜型ST2,表达于调节性T细胞Th2细胞和肥大细胞表面。ST2L与IL-33结合形成IL-33/ST2信号通路,发挥免疫调节作用,激活PLD-SPHK和MAPKKs途径,促进Th2细胞因子IL-4、5、13等炎症因子表达,与炎症性疾病有关[4-5]。sST2作为一种诱导受体,与IL-33结合从而阻断IL-33/ST2L通路的传导,从而削弱对心血管系统的保护作用。
2.IL-33/ST2信号通路与心力衰竭
sST2可竞争性抑制IL-33与ST2L结合,抑制核转录因子κB(NF-κB)的活化,阻断IL-33/ST2信号通路的传导。Sanada等[6]实验结果证实,ST2基因被敲除组的小鼠发生心肌肥大和间质纤维化,而使用抗体封闭sST2可以明显降低的小鼠心肌纤维化和心室肥大程度,因此sST2可作为反映心肌肥厚和纤维化的潜在病理生理标志物。此外由于sST2与左室射血分数成反比,故也可用来预测心衰患者心源性猝死风险[7]。
3.sST2与急性心力衰竭(AHF)
AHF以左心衰竭最为常见。Breidthardt等[8]选择207名急诊入院的急性心力衰竭患者,分别测定入院时、入院后48小时sST2值,药物治疗(β受体阻滞剂+ACEI+利尿剂)后随访1年死亡率。sST2的数值在死亡患者中明显高于生存者(108vs69ng/ml)。而sST2数值在48小时内下降百分比,可显著预测长期死亡率(HR1.05,95%CI1.02~1.08,每下降10%;P<0.01)。
由于sST2在脓毒血症、血液系统疾病、风湿免疫系统疾病中会升高,因此sST2结合BNP或NT-proBNP测定可以更好的提高心力衰竭预后判断的准确性[9]。LlibreC等[10]研究了182例AHF患者,通过测量入院及出院时sST2的浓度,以及二者的相对变化(△ST2)来评估AHF患者1年后的终点事件。住院期间死亡4例,出院后1年内死亡23例,再入院30例,复合终点事件51例。入院时sST2平均59.1ng/ml,出院时平均36.6ng/ml,sST2下降约28.4%。出院时sST2(P=0.001)和△ST2(p=0.01)可以独立预测终点事件。通过与NT-proBNP相比较,可以在其基础上提高预后的准确性以及提供临床风险分层。
Chao-HungWang等[11]选择了NYHA分级在II到IV级的AHF患者,分别进行半乳糖凝集素3(Gal-3)和ST2的测定,随访并评估患者相关不良事件的价值。结果显示:Gal-3与ST2平均数分别为18ng/ml和32.4ng/ml。在没有使用利尿剂的情况下,与Gal-3相比,sST2可以更好的识别心率偏快、总胆固醇和低密度脂蛋白偏低的患者,而且K-M生存曲线表明,高Gal-3高sST2(HGHS)亚组与患者的死亡率密切相关(P<0.001)。在复合事件中,HGHS亚组患者的累计死亡率显著高于其他亚组(P<0.001)。
4.sST2与慢性心力衰竭(CHF)
另外,Mengchao-Jin等[12]研究结果显示:sST2临界值为35.711ng/ml,>35.711ng/ml组死亡率为28.3%,超过≤35.711ng/m组3倍以上(8.7%,P<0.001)。在ROC分析中,sST2曲线下面积(AUC)值预测1年死亡率为0.692(95%CI0.634~0.747)。通过COX比例风险分析,sST2的浓度可以作为AHF患者1年死亡率的独立预测因子(P=0.049)。
以上研究表明,sST2对急性心力衰竭的预后价值优于NT-proBNP。从入院到出院的sST2的动态变化和出院时的结果都有助于预测患者的长期预后[13]。
Bayes-Genis等[14]联合sST2和NTproBNP在预测CHF患者的死亡率的价值,研究得出sST2或NT-proBNP水平增高与对照组相比死亡风险增加;ST2和NTproBNP水平增高与对照组相比死亡风险显著增加。同时,在实际的心衰患者中,联合sST2和NT-proBNP可以大幅度提高死亡风险的分层。
除此之外,sST2在指导治疗方面也具有一定的价值。Gaggin等[15]通过连续监测sST2、生长分化因子-15(GDF-15)、hsTnT数值,并记录相关心血管事件。研究表明,3种生物标志物都可以作为独立预测因子。但是,当把时间因素包括在内时,只有连续测量sST2可以独立添加风险模型。另外,该研究将β受体阻滞剂剂量(≥50mg与<50mg)与sST2浓度(>35ug/L与≤35ug/L)分为4组后发现,低剂量β受体阻滞剂与高浓度sST2浓度患者的心血管事件风险明显高于其他亚组。
另外,BrochK等[16]研究结果显示,sST2下降的患者因心衰恶化而住院治疗的风险降低;而sST2增加≥15.5%心血管事件住院率增多。sST2可以作为心衰恶化死亡事件、心血管住院事件、心衰恶化住院事件的预测因子。
以上研究表明,sST2在评估预测HF患者发生不良事件及再住院方面意义重大。在独立预测HF患者的预后风险方面价值优于Gal-3,与NT-proBNP联合使用可以提高预测的准确性以及细化临床风险分层。
5.sST2的优势
虽然临床上将NT-ProBNP作为HF诊断的金标准,但sST2与NT-ProBNP相比,不受年龄、性别、体重质量指数、肾功能、温度等影响。
6.小结
sST2作为反映心肌纤维化的指标,不仅能对HF患者进行危险分层并预测长期死亡率,而且可以用来反映抗心肌重塑药物的治疗效果。虽然目前sST2在临床尚未普及,但由于其广阔的应用前景,随着研究的深入,sST2将在HF诊断、治疗及预后评估中发挥越来越重要的作用。
【参考文献】
[1]RogerVL,GoAS,Lloyd-JonesDM,etal.AmericanHeartAssociationStatisticsCommitteeandStrokeStatisticsSubcommittee.Heartdiseaseandstrokestatistics-2012update:areportfromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2012;125:e2-e220.
[2]TAKEISHIY.BiomarkersinHeartFailure[J].IntHeartJ,2014,55(6):474-481.
[3]CICCONEMM,CORTESEF,GESUALDOM,etal.Novelcardiacbio-markerST2:areview[J].Molecules,2013,18(12):15314-15328.