恩度腔内灌注联合化疗治疗恶性浆膜腔积液25例疗效观察

恩度腔内灌注联合化疗治疗恶性浆膜腔积液25例疗效观察

乐燕王亚红

乐燕王亚红（新疆伊宁市伊犁州中医医院肿瘤科新疆伊宁835000）

【摘要】目的对国产重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗恶性浆膜腔积液疗效及方法、不良反应观察。方法由原发或转移性非小细胞肺癌引起的恶性浆膜腔积液经病理组织学确认的50例恶性浆膜腔积液患者随机分为实验组和对照组。第一组：20例恶性胸水患者，随机分为实验组（n=10）和对照组（n=10）。第二组：20例恶性腹水患者，随机分为实验组（n=10）和对照组（n=10）。第三组：10例恶性胸水患者，随机分为实验组（n=5）和对照组（n=5）。50例恶性浆膜腔积液患者经B超定位后行心包、胸腹腔穿刺置管，引流积液后，实验组：腔内每三天一次给予恩度针30mg灌注。对照组：腔内每三天一次给予顺铂针30mg灌注。两组均联合吉西他滨单药化疗，21天一周期。结果实验组：CR5例,PR16例,NR3例,PD1例,有效率（RR）84%.对照组：CR0例,PR5例,NR8例,PD12例,有效率（RR）20%.两组有效率P＜0.05，差异有统计学意义。结论恩度腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液有非常好的疗效，且毒副反应轻，为控制恶性浆膜腔积液提供了新的治疗途径。

【关键词】恩度恶性心包积液恶性胸水恶性腹水腔内灌注

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）43-0017-02

恶性浆膜腔积液是晚期或复发恶性肿瘤引起的严重并发症之一，治疗棘手，患者生存时间短，对生活质量影响极大，如不能尽快地得到有效控制，将导致病情迅速恶化乃至死亡。恩度【山东先声麦得津生物制药有限公司生产（15mg/支）】是一种多靶点的血管内皮抑制剂，可与VEGF的受体KDR/FIK-1结合，直接阻断VEGF的作用，具有抑制内皮细胞迁移，诱导其凋亡，从而抑制新生血管的形成，抑制积液的生成和复发。本研究病例中25例患者充分引流腔内积液后给予腔内灌注恩度及联合全身化疗的方法，是一种安全、可行的治疗手段，能有效地控制积液的产生，改善症状，提高患者的生活质量，为全身治疗创造了条件，为恶性浆膜腔积液的综合治疗提供了一种新的思路，值得进一步研究。

1资料与方法

1.1纳入标准

(1)胸片、胸部CT及B超显示有中、大量胸腔、腹腔、心包积液者，病理诊断为恶性积液；

(2)预计生存期超过3个月，且年龄为40～75岁者；

(3)KPS评分≥60分，可接受化疗者；

(4)因各种原因未接受全身化疗或在化疗后恶性积液仍得不到控制；既往未使用吉西他滨化疗或既往吉西他滨化疗有效者；

(5)无严重心、肺、肾功能障碍者

1.2排除标准

(1)不符合纳入标准者;

(2)重度贫血、白细胞及血小板低于正常的；

(3)妊娠或哺乳期妇女、精神病患者；

(4)依从性差，不能配合完成本方案者；

(5)合并其他并发症，不适宜行灌注治疗的患者

1.3一般资料：我科收集了2009年1月～2013年10月恶性浆膜腔积液病例50例，其中恶性胸水20例（随机分为实验组10人、对照组10人）、恶性腹水20例（随机分为实验组10人、对照组10人）、恶性心包积液10例（随机分为实验组5人、对照组5人）见表1。

表1恶性胸水

1.4方法：实验组：恩度针30mgd1、4、7三次腔内灌注。对照组:顺铂针40mgd1、4、7三次腔内灌注，两组均同时给予西他滨针（1000mg/m2d1、8）化疗，常规抗过敏，保肝，护胃，护心，一周期后行疗效对比。其中心包积液组：恩度针剂量减为15mgd1、4、7三次腔内灌注，顺铂针减为30mgd1、4、7三次腔内灌注，余治疗不变。

1.5疗效：浆膜腔积液疗效评判按照1980年WHO标准进行。完全缓解（CR）为浆膜腔积液完全消失，维持4周；部分缓解（PR）为浆膜腔积液减少50%以上，维持4周；无变化（NR）为浆膜腔积液减少25%以下；进展（PD）为浆膜腔积液增多25%以上且伴有病情进展表现。CR+PR为有效（RR），NR或PD为无效。

1.6统计学意义采用SPSS13.0软件进行处理，组间比较用卡方检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1恶性浆膜腔积液经恩度针灌注后疗效显著，有效率见表2。

表2恩度针灌注治疗有效率（%）

恩度针腔内灌注联合全身化疗治疗恶性胸水者10人（其中血性7例，黄色胸水3例），血性胸水者治疗后未再出现大量胸水，黄色胸水者于6～9月后再次出现胸水，再次恩度腔内灌注治疗继续有效。恩度针腔内灌注联合化疗第一周期治疗后PR的患者，行第二周期化疗后均达CR。

恩度针腔内灌注联合全身化疗治疗恶性腹水者10例（其中血性腹水2例、黄色腹水5例，乳糜样腹水3例），黄色腹水者于3～9月后再次出现大量腹水，再次恩度腔内灌注治疗继续有效，乳糜样腹水复发后再次治疗效果为PD。

恩度针腔内灌注联合全身化疗治疗恶性心包积液者5例（其中血性4例，黄色心包积液1例），一周期治疗后CR3例、PR2例，其中PR的患者第二周期化疗后，心包积液均消失。

2.2实验组总和与对照组总和，两组RR（P<0.05）差异有统计学意义。

2.3毒性反应：实验组未出现骨髓抑制及明显消化道副反应，其中3例出现心悸、胸闷，均有各型心脏病病史，1例出现频发房早及安静状态下心悸、胸闷，及时给予营养心肌等护心治疗，不适症状缓解。对照组未出现骨髓抑制但均出现轻、中、重度消化道副反应,2例出现心悸、胸闷等症状，予护心治疗后缓解。

3讨论

恶性浆膜腔积液是恶性肿瘤晚期病人严重的并发症之一，治疗棘手，生存期不超过6个月[1]，近年来研究表明，肿瘤侵润或转移至体腔浆膜后VEGF水平的升高、肿瘤新生血管的生成以及淋巴回流异常、血管通透性的增高等是浆膜腔积液形成的重要机制[2.3]，VEGF也称血管渗透因子，是目前发现的最重要的血管生长因子，被认为是血管生长的先决条件，它通过刺激内皮细胞增殖，增加血管尤其是微小血管的通透性来促进血管形成和新生血管网的建立[4].Verheul等[5]的研究发现，恶性浆膜腔积液中具有生物活性的VEGF浓度明显增高，通过对VEGF的阻滞，可以减少恶性浆膜腔积液的形成，对其活性的抑制，将是恶性浆膜腔积液治疗的重要靶点之一。内皮抑素治疗肿瘤的作用机理之一为抑制VEGF等促血管因子作用。Kim等[6]证实内皮抑素可下调VEGF受体的表达，减少VEGF与其受体的结合，阻断受体及其下游信号分子的磷酸化，从而抑制VEGF诱导的新血管形成作用，减少积液的渗出和腔内出血。血管内皮抑制素（ES）是近年来发现的一种新的强效血管生成抑制因子，它能够特异性抑制肿瘤血管内皮细胞的增值和迁移，从而抑制肿瘤新生血管形成[7]。并发现内皮抑制素还能抑制肿瘤淋巴血管的生成及肿瘤的淋巴结转移[8]。本实验结果之一，血性积液疗效最好，支持上述理论。

恩度是我国自主研发的新型人血管内皮抑制素，通过改造双硫键和在其肽链N端添加了39个AA序列后，其半衰期延长，生物活性和稳定性明显提高，是高效的血管生成抑制剂，在抗肿瘤血管生成的一系列环节中发挥作用。新近的研究证明，恩度能够直接抑制血管生成细胞增殖、迁移和分化促进内皮细胞凋亡，并对抗VEGF促进新生血管形成和增加血管通透性作用，能有效抑制胸腹腔积液的形成和出血[9]。

由于重组人内皮抑素对肿瘤细胞并没有直接的杀伤作用，单用对肿瘤的抑制效果仍不如传统的细胞毒性药物，但由于内皮细胞具遗传性、稳定性、同质性和低突变率的特点，因此重组人内皮抑素抑制内皮细胞的作用具有特异性、治疗后不易复发、反复应用不易产生耐药性的特点。动物肿瘤模型研究发现，抗肿瘤血管生成能有效防止恶性胸腹腔积液的形成和再发，与化疗药物有协同作用[10]，将重组人内皮抑素与传统的细胞毒性药物联合抗瘤，作用协同，能加强血管内皮细胞增殖，减少血管内皮细胞和间质或细胞间的接触，内皮细胞更易因化疗药物而发生凋亡，减少积液渗出和再发。

顺铂为常用的化疗药物，也常规作为腔内灌注治疗药物之一，因其常见的毒副反应及耐药性，治疗效果有限，因此，寻求更有效的药物来控制顽固性浆膜腔积液，对提高晚期肿瘤患者的生活质量至关重要，经过本研究，恩度腔内灌注治疗疗效明显优于顺铂，毒副反应轻，是一种安全、可行的治疗手段，具有较好的临床疗效，能有效地控制积液的产生，改善症状，提高患者的生活质量，为恶性浆膜腔积液的综合治疗提供了一种新的思路，值得进一步研究。

在本研究过程中，笔者发现少数民族，尤其哈、维疗效显著，恢复快，药物耐受性好，不良反应少，是否与其种族及基因有关，有待探讨。由于本研究病例数较少，未进行统计分析，但本研究结果可作为今后研究提示，为寻求民族差异进行更广范围的研究。

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