中氮茚并喹啉酮类衍生物的合成

中氮茚并喹啉酮类衍生物的合成

程瑜殷红（通讯作者）

程瑜殷红（通讯作者）

（浙江医学高等专科学校浙江杭州310053）

【摘要】目的合成中氮茚并喹啉酮类衍生物。方法以8-羟基喹啉为原料，经氧化氯代得到6,7-二氯-5,8-喹啉二酮(6,7-dichloro-5,8-quinoline-diones)，然后与吡啶衍生物和活性亚甲基试剂(AMR)发生环化缩合反应得到目标化合物。中间产物6,7-二氯-5,8-喹啉二酮可通过Shaikh方法合成得到。结果目标产物结构经1H-NMR和ESI-MS确证，共合成10个新化合物。结论合成路线短，生产成本低，且合成方法简单温和，方便于小规模制备的实验室研究，同时为研究抗肿瘤活性打下基础。

【关键词】中氮茚并喹啉酮环化缩合Shaikh方法合成

【中图分类号】R318【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）06-0103-02

【Abstract】Objective:Tosynthesizeindolizinoquinoline-5,12-dionederivatives(IQDs).Methods:Using8-Hydroxyquinolineasstartingmaterial，6,7-dichloro-5,8-quinoline-dionesareobtainedbyoxidativechloridization.Thenthetargetcompoundsarepreparedbythecyclocondensationwithpyridinederivativesandactivemethylenereagents(AMR).Theintermediateproduct6,7-dichloro-5,8-quinoline-dionescanbepreparedbyShaikhmethodResults:ThestructuresofIQDswereverifiedby1H-NMRandESI-MS.16newcompoundsweresynthesized.Conclusion:Thissynthesismethodissimpleandgentlewithlowcostandshortsyntheticroute,soitissuitableforsmallscalepreparationinlaboratoryresearch.ProvidedabasisforScreeningofantitumoractivities.

【Keywords】indolizinoquinoline-5,12-dionecyclocondensationShaikhmethodsynthesize

喜树碱衍生物是20世纪90年代抗肿瘤药物的三大发现之一，它对胃癌、结肠癌、慢性粒细胞性血友病等多种恶性肿瘤均有一定疗效，但同时喜树碱也有严重的毒副作用，如骨髓抑制毒性、肝毒性等[1]。文献报道[2]，喜树碱衍生物的C环、D环或C、D环同时开环产物活性丧失。分析其结构能够发现喜树碱的C、D环与目前具有抗肿瘤、抗炎、抗高血压等活性的中氮茚(indolizine)的结构相同，根据Moore理论[3]，以喜树碱的结构为出发点，设计、合成了一系列中氮茚并喹啉酮类，目标化合物合成路线如下[4]：

方法a.反应物为氯酸钠，浓盐酸，50℃；方法b.反应物为浓硝酸，浓盐酸，90℃。

图3中间产物合成方法

1材料与仪器

1.1试剂

8-羟基喹啉购自上海国药集团试剂公司；β-二羰基化合物为国产AR级，购自天津化学试剂有限公司；吡啶类化合物为国产AR级，购自天津化学试剂有限公司；其他试剂均为国产AR级，购自天津化学试剂有限公司。

1.2仪器

LeicaGalenⅢ显微熔点仪；UNITYINOVA500型核磁共振仪(VARIAN公司，USA)；MAT95XP磁＋电双聚焦质谱仪(Thermo公司，德国制造）；红外Nicolet/Nexus670；NMR由美国VARIAN的Mercury－Plus300型核磁共振仪纪录；质谱仪为日本岛津LCMS-2010A。

2实验方法及结果

2.1化合物6,7-二氯-5,8-喹啉二酮的制备

将8-羟基喹啉(3.6g,0.025mol)加入到300mL浓HCl中，加热至90℃。在1h内将浓HNO3(15ml,0.25mol)滴加到上述溶液中，机械搅拌反应10h，然后将其倒入2L水中，立即析出大量黄色沉淀。减压抽滤，母液用CH2Cl2(300mL×3)萃取，合并有机相。有机相先后用5％NaHCO3和水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸干溶剂，得黄色固体粗产品。粗产品用甲醇重结晶，得黄色晶体(2.3g),产率39％,mp=221-223℃,1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.08(dd,1H,J=4.7,1.7Hz),8.49(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),7.93(dd,1H,J=8.0,4.7Hz);18ESI-MSm/z:228.3,230.2[M+1]+.

2.22a和2b的制备

将6,7-二氯-5,8-喹啉二酮(3.0g,2.2mmol)和乙酰乙酸乙酯(0.4ml,2.6mmol)加入到无水乙醇(50mL)中，在搅拌下将3-羟基吡啶(0.6ml,6.8mmol)慢慢地滴加到上述溶液中，回流16h。反应完毕后浓缩，得红色化合物。通过减压柱层析得到两个化合物2a和2b。2a红色粉末，产率24%,mp=221-223℃,1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.16(d,1H,J=6.6Hz),8.96(dd,1H,J=4.5,1.5Hz),8.38(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),7.75(dd,1H,J=7.8,4.5Hz),7.19(t,1H,J=7.2Hz),6.73(d,1H,J=7.8Hz),4.35(q,2H,J=6.9Hz),1.33(t,3H,J=6.9Hz);ESI-MSm/z:335.2[M-1]-.2b红色粉末,产率13%,mp=220-223℃,1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.3(s,1H),9.09(d,1H,J=6.6Hz),8.91(d,br,1H,J=3.9Hz),8.47(dd,1H,J=7.8,0.9Hz),7.80(dd,1H,J=7.8,4.7Hz),7.19(t,1H,J=7.2Hz),6.73(d,1H,J=7.8Hz),4.36(q,2H,J=6.9Hz),1.33(t,3H,J=6.9Hz);ESI-MSm/z:335.2[M-1]-.

2.33a和3b的制备合成方法同2.2。以吡啶代替3-羟基吡啶，反应粗产物通过减压柱层析得到两个化合物3a和3b。3a橙黄色粉末，产率37%,m.p.=226-227℃,1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.92(d,1H,J=7.2Hz),9.01(d,1H,J=3.9Hz),8.54(d,1H,J=7.5Hz),8.34(d,1H,J=9.0Hz),7.64(dd,1H,J=7.5,4.5Hz),7.49(t,1H,J=8.0Hz),7.24(t,1H,J=6.9Hz),4.52(q,2H,J=7.1Hz),1.51(t,3H,J=7.1Hz);ESI-MSm/z:321.2[M+1]+,343.2[M+Na]+,663.0[2M+Na]+.3b橙黄色粉末,产率12%,m.p.=200-201℃,1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.78(d,1H,J=6.9Hz),8.99(d,1H,J=3.6Hz),8.55(d,1H,J=7.8Hz),8.38(d,1H,J=9.0Hz),7.65(dd,1H,J=7.8,4.5Hz),7.47(ddd,1H,J=8.7,6.9,0.9Hz),7.20(td,1H,J=6.9,1.2Hz),4.50(q,2H,J=7.2Hz),1.52(t,3H,J=7.2Hz);ESI-MSm/z:321.1[M+1]+,343.2[M+Na]+.

2.44a和4b的制备合成方法同2.2。以吡啶代替3-羟基吡啶，乙酰丙酮代替乙酰乙酸乙酯，反应粗产物通过减压柱层析得到两个化合物4a和4b。4a红色固体,产率13%,mp(deg.)=252℃,1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.93(d,1H,J=6.9Hz),9.03(d,1H,J=3.6Hz),8.53(d,1H,J=7.8Hz),8.46(d,1H,J=9.3Hz),7.66(dd,1H,J=7.7,4.7Hz),7.51(t,1H,J=7.8Hz),7.25(t,1H,J=7.5Hz),2.88(s,3H);ESI-MSm/z:291.3[M+1]+,313.1[M+Na]+,602.9[2M+Na]+.4b红色固体，产率2.5%,mp(deg.)=234℃,1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.80(d,1H,J=6.8Hz),8.99(d,1H,J=3.6Hz),8.56(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),8.46(d,1H,J=9.0Hz),7.67(dd,1H,J=7.7,4.7Hz),7.49(ddd,1H,J=8.6,6.9,1.2Hz),7.23(td,1H,J=6.9,1.2Hz),2.91(s,3H);ESI-MSm/z:291.3[M+1]+,313.2[M+Na]+,603.0[2M+Na]+.

2.55a和5b的制备合成方法同2.2。以硝基甲烷代替乙酰乙酸乙酯,反应粗产物通过减压柱层析得到两个化合物5a和5b。5a红色固体，产率13%,1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.74(d,1H,J=5.7Hz),9.02(s,br,1H,J=4.5Hz)，8.51(d,1H,J=6.9Hz),7.71(d,1H,J=7.5Hz),7.50-7.75(m,1H),7.25-7.32(m,2H),7.10(s,1H);ESI-MSm/z:249.3[M+1]+,518.9[2M+Na]+.5b红色固体，产率8%,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,TMS)δ:9.49(d,1H,J=6.9Hz),8.91(d,br,1H,J=1.8Hz),8.48(d,1H,J=7.5Hz),7.93(d,1H,J=9.3Hz),7.79(dd,1H,J=7.5,4.5Hz),7.42(t,1H,J=7.5Hz),7.30(t,1H,J=6.9Hz),7.19(s,1H);ESI-MSm/z:249.2[M+1]+.

2.66a和6b的制备合成方法同2.2。以硝基乙烷代替乙酰乙酸乙酯，反应粗产物通过减压柱层析得到两个化合物6a和6b。6a红色固体，产率15%,mp=238℃;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.77(d,1H,J=6.6Hz),8.99(d,1H,J=3.0Hz),8.49(d,1H,J=7.5Hz),7.67(d,1H,J=9.0Hz),7.57(dd,1H,J=7.4,4.8Hz),7.27(t,1H,J=7.4Hz),7.11(t,1H,J=6.6Hz),2.70(s,3H);ESI-MSm/z:263.3[M+1]+,247.0[2M+Na]+.6b红色固体，产率19%,mp(deg.)=233℃;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.64(d,1H,J=6.6Hz),8.94(d,1H,J=2.6Hz),8.58(d,1H,J=7.5Hz),7.69(d,1H,J=9.0Hz),7.63(dd,1H,J=7.4,4.8Hz),7.26(t,1H,J=7.4Hz),7.10(t,1H,J=6.6Hz),2.74(s,3H);ESI-MSm/z:263.3[M+1]+.

3讨论与结论

喜树碱最早于1966年由美国的Wall等从中国特有珙桐科植物喜树(Camptothecaacuminate)中提取得到，由美国国立肿瘤研究(NationalCancerInstitute,NCI)动物模型上证实其对胃癌、结肠癌、慢性粒细胞性血友病等多种恶性肿瘤均有一定疗效，但也发现喜树碱有严重的毒副作用，如骨髓抑制毒性、肝毒性等。根据其结构进行改造合成的新的衍生物虽然在疗效等方面有所改进，但抗肿瘤作用却不够理想，毒性也较大。因此如何研制出毒副作用小而又具有抗肿瘤作用的喜树碱类似物具有重要的意义。

本文设计合成了一系列中氮茚并喹啉酮类衍生物，并且对其合成路线进行了优化，提高了产率。中间产物6,7-二氯-5,8-喹啉二酮可通过Shaikh方法合成得到，但是实际产率只有18%。为此，我们寻找到另一条路线合成中间产物1，即用浓硝酸代替氯酸钠参与反应，得到的中间产物1，其产率提高至39%。本文共合成出10个中氮茚并喹啉酮类衍生物，为抗肿瘤活性筛选打下基础。本系列化合物合成路线短，生产成本低，且合成方法简单温和，方便于小规模制备的实验室研究。

参考文献

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基金项目：浙江医学高等专科学校科研基金项目（2013XZA01）