脓毒血症致心脏损害的机制探讨

脓毒血症致心脏损害的机制探讨

牛雅辉

（山东省菏泽市鄄城县人民医院重症医学科，鄄城274600）

摘要：脓毒血症是由感染引起的全身炎症反应失代偿的一种综合征，失控的全身炎症反应使自身组织遭到损害，并打击远隔器官，可发展为严重脓毒血症或脓毒症休克，心脏是脓毒血症最常受累的器官，是临床上处理起来最复杂、棘手的难题之一，因此，探讨脓毒血症心脏损害的机制，寻找早期预防或减轻损害进展的方法，成为降低脓毒血症死亡率的一条捷径，本文就脓毒症心脏损害的可能发病机制做一综述，期望为临床治疗脓毒血症提供一定帮助。

关键词：脓毒血症；心脏损害；心肌灌注；能量代谢

1991年美国胸科医师学会／危重病医学会首次提出全身炎症反应综合征(SIRS)，并应用于脓毒血症机理上，将脓毒血症过程人为划分为四个阶段，即诱导阶段、细胞因子合成分泌阶段、细胞因子连锁反应阶段以及二级炎症介质导致细胞损伤阶段。机体在感染或损伤严重的打击下触发全身炎症反应，炎症细胞活化，激活补体系统，释放大量的炎症性介质入血，产生了炎症“瀑布反应”，从而破坏内环境稳定，损坏器官功能。脓毒血症所致心脏损害也建立在全身炎症反应综合征这一大的人体内环境下，从而出现心脏的血液循环障碍、心肌细胞的能量供应障碍、心肌细胞凋亡等。

1.心肌灌注不足

1.1微循环障碍有研究使用热稀释导管测定脓毒血症动物模型示冠状动脉显著扩张，但心脏微循环血流存在不均一性，内皮细胞肿胀，血管内非闭塞性纤维素性沉积[1]，提示微循环障碍在脓毒血症所致心肌损害中起到更大的作用，而微循环障碍与内皮细胞的功能受损、血管内凝血有密切关系。

1.1.1血管内皮细胞形态改变

血管内皮细胞是介于循环血液与血管平滑肌之问的单层扁平或多角形的细胞，为血管内外的一层屏障，国外多个实验证实内毒素血症的动物模型研究中发现内皮细胞的卷曲变形，脱落，在某些区域，内皮细胞从动脉壁上完全脱落，出现大片的裸露区。导致血管通透性改变，毛细血管渗漏。液体在血管内外的重新分布会促进低血容量和血液浓缩的发生，影响外周血压、增加心脏做功及引发微循环血流缓慢或瘀滞。

1.1.2血管内凝血

血管内凝血发生与外源性凝血途径启动、促凝物质的释放、抗凝血系统及纤溶系统被抑制等有关：1）组织因子主要位于内皮细胞和巨噬细胞的细胞膜，它是外源性凝血途径激活的启动因子，正常情况下，组织因子活性很弱，但脓毒血症时，细菌内毒素及IL-1、TNF-α等炎症因子能致巨噬细胞活化、内皮细胞受损，从而提高组织因子的活性，启动外源性凝血。

2）抗凝血系统被抑制，脓毒血症时内皮细胞分泌的抗凝血酶-Ⅲ及组织因子抑制物减少，抗凝血酶-Ⅲ是广谱的血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂，能够抑制内源性、外源性凝血途径及凝血的共同通路；而组织因子抑制物可先与FXa结合，再和TF，FⅦa结合形成四聚体，从而抑制外源性凝血途径。3）脓毒血症时纤溶系统有短暂激活，随后迅速转为抑制状态。4）脓毒血症时某些炎症介质可促进内皮细胞合成和释放PGl2。PGl2是已知的最强的血小板激活剂，在PGl2的作用下，激活的血小板黏附于受损的内皮细胞，聚集并释放多种促凝物质促进凝血。

1.2.外周血压下降

1.2.1正如前文所述，脓毒症时可致微循环内皮细胞的卷曲变形，脱落，导致血管通透性改变，毛细血管渗漏。液体在血管内外的重新分布会促进低血容量和血液浓缩的发生，影响外周血压、增加心脏做功。

1.2.2N0与一氧化氯合酶(N0S),NO是强效扩血管物质，由NOS催化精氨酸产生。发生脓毒血症时，内皮细胞合成的诱生型NOS活性增加[2]，引起血管扩张，血压下降，从而导致脓毒血症性休克。

2.心肌能量代谢障碍心肌细胞内线粒体含量丰富，是细胞内产生ATP的主要场所，为心脏的不间断做功提供能量，脓毒症时，心肌线粒体结构和功能损伤可导致心肌能量代谢障碍，从而引起心肌抑制，从以下几个方面阐述。

2.1线粒体膜脂类改变：脓毒症时，大量炎性细胞激活，线粒体为适应机体应激时的高代谢状态，产生“呼吸爆发”，造成细胞内钙调节系统紊乱、钙依赖性蛋白激酶激活、诱生型一氧化氮合酶(iNOS)产生增多，形成所谓氧化应激和氮化应激，导致了过量活性氧族产生，而清除能力不足。氧化应激和氮化应激均可以破坏粒体内膜完整性，造成心肌线粒体功能发生障碍。

2.2线粒体内钙超载

Ca2+是体内重要的第二信使，参与心肌兴奋-收缩耦联，线粒体膜上存在多种钙转运系统，维持心肌细胞膜内外Ca2+浓度的稳定，从而维持正常心肌细胞功能。脓毒症时，氧自由基还可以损害线粒体膜上存在的钙转运系统。在内毒素诱导感染性休克的豚鼠模型中，心肌细胞内线粒体内积聚或摄取过量的Ca2+，形成“钙超载”，可以导致线粒体肿胀破坏、细胞膜通透性增大、细胞骨架降解、DNA水解，最终引起心肌收缩力下降以及心脏功能失调，发生不可逆性损害，甚至引起整个细胞死亡[3]。

2.3线粒体呼吸功能障碍

线粒体呼吸功能是在线粒体中进行的一系列由酶系所催化的氧化还原反应。是细胞内提供生物能源的主要途径。脓毒症时，氧自由基攻击线粒体膜上的功能蛋白质和生物酶，导致线粒体呼吸功能障碍。

2.4心肌线粒体凋亡

心肌线粒体凋亡是导致心肌细胞凋亡的重要原因，脓毒症时，肿瘤坏死因子受体、转化生长因子受体激活均可启动心肌线粒体凋亡信号，凋亡启动后，心肌线粒体通透性转换孔呈高通透状态并广泛而持久的开放，H+从线粒体外流入线粒体内，导致线粒体膜电位缺失和线粒体基质膨胀将引起外膜破裂，内膜内容物释放，最终线粒体凋亡。

3.心肌细胞凋亡

细胞凋亡是指机体在生理和病理情况下,为了维持内环境的稳定存在的一种主动的程序化的死亡形式。心肌细胞凋亡是在炎症、氧化应激、缺血、缺氧等条件下触发了细胞内预存的程序而导致的胞核固缩,DNA梯状断裂等一系列改变,最后形成凋亡小体。凋亡将导致心肌细胞缺失，心肌细胞作为一种终末分化细胞，如果出现大量缺失，则将引起心脏功能减退，近年有些研究[4]通过盲肠结扎并穿刺术制作脓毒血症大鼠模型，用电镜方法定性检测各组大鼠心肌细胞凋亡,心肌细胞凋亡进行性增加，且左心室收缩峰压与心肌细胞凋亡率呈高度负相关。

小结：

脓毒症心肌损伤作为脓毒症过程中的并发症，发病机制非常复杂，多数研究认为主要包括微循环障碍、能量代谢障碍、细胞凋亡等方面，不能用单一的细胞分子机制解释清楚，其确切发病机制仍不清楚，因此缺失针对性强的靶向治疗，因此探索脓毒症心肌损伤的机制，分析各个机制之间的关联，及时有效的保护心肌细胞，减少心肌细胞的损伤将是今后一个时期内的研究方向，相信随着研究的进一步深入，脓毒症心肌损伤的机制也将更进一步清晰，更新的治疗措施也将应用于临床。

1GroeneveldAB,vanLambalgenAA,vandenBosGC,etal.Maldistributionofheterogeneousvoronarybloodflowduringcanineendotoxinshock[J].CardiovascRes,1991,25(1):80-88.

2SeottJA,MehtaS,DugganM,etal.Functionalinhibitionofconstitutivenitricoxidesynthaseinaratmodelofsepsis.AmJRespirCritMed.2002,165(10):1426-1432.

3ParrattJR.Nitricoxideinsepsisandendotoxaemia[J].JAntimicrobChemother,1998,41(SupplA):31-39.

4张寒钰，谢苗荣.脓毒症大鼠心肌细胞凋亡与心功能的关系[J].临床和实验医学杂志，2016，23（12）：2287-2290.