神经胶质细胞瘤分子病理学研究进展

神经胶质细胞瘤分子病理学研究进展

刘耀

刘耀

(鄂尔多斯市中心医院病理科内蒙古东胜017000)

【摘要】神经胶质细胞瘤(胶质瘤)是起源于神经外胚层的中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，侵袭性强，治疗敏感性差，预后不好。神经胶质细胞瘤的发生是体细胞中基因突变不断积累的结果，原癌基因和抑癌基因以及细胞周期调节相关基因表达异常密切相关。随着分子病理学的发展，能够在基因和蛋白水平上检测肿瘤细胞的受体、生长因子、染色体、抑癌基因及癌基因等的变化，并根据以上检查了解肿瘤细胞的分化、生长速度、转移侵袭性、及对抗化疗和放疗的可能性等相关信息，在指导治疗方案和判断预后有着重要的临床意义。现将神经胶质细胞瘤分子病理学研究进展做一综述。

【关键词】神经胶质细胞瘤分子病理学基因表达

【中图分类号】R730.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）18-0112-02

ProgressinMolecularpathologyofGlialcelltumors

LIUYao

(DepartmentofPathology,TheCentralHospitalofErdosCity，DongSheng017000，China)

【Abstract】Glialcelltumorsoriginatedfromneuroectodermalcentralnervoussystemarethemostcommonprimarytumors.Gliomaistheoccurrenceofsomaticcellgenemutationintheresultofaccumulationinmolecularpathology.Oncogenesandtumorsuppressorgenesandcellcycleregulationofrelatedgeneexpressioniscloselyrelatedtotheabnormal.PresentlygliomamolecularpathologicalstudyprogressofGlialcelltumors.

【Keywords】GlialcelltumorsMolecularpathologyGeneexpression

脑肿瘤中神经胶质细胞瘤(胶质瘤)发病率最高，约占40.49%，分子病理学研究发现胶质瘤的发生是原癌基因和抑癌基因等相关基因表达异常的结果[1]。因此,全面系统认识这些异常基因，比较它们的表达模式和下游基因产物的差异,分析与胶质瘤发生、发展、侵袭和复发相关的分子标记,可为增进认识胶质瘤发生的分子机制提供新工具，通过进一步认识胶质瘤基因分子病理学特点，可为胶质瘤的靶向治疗提供依据。另外，相关研究对病理诊断分级,选择治疗和判断预后都将具有重要参考价值。作者将近年来神经胶质细胞瘤分子病理学研究综述如下。

1转录因子及其产物对细胞周期、DNA修复、遗传稳定性和细胞凋亡的调节作用

常见的相关基因包括表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)、血小板源生长因子受体(plateletderivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)和p53[2,3]。研究者随机选取胶质瘤患者93例为观察组,正常脑组织70例为对照组，应用免疫组织化学技术，分别检测二组中EGFR和VEGF表达特点，观察二者表达与不同病理特征的差别及相关性。结果胶质瘤中EGFR和VEGF表达阳性率明显高于对照组，二种蛋白表达阳性率与肿瘤最大直径、胶质瘤分级及Ki67表达密切相关，且肿瘤中EGFR和VEGF表达呈正相关性。最后得出结论EGFR和VEGF在胶质瘤中高表达,二者具有协同作用，共同促进肿瘤发生发展，术后检测EG-FR和VEGF表达可能对判断胶质瘤预后有一定价值[4]。

EGFR和VEGF协同参与肿瘤发展。EGFR可作为调节基因或作用的中介位点，调节VEGF过表达，进而过度抑制血管内皮细胞凋亡并促进内皮细胞增殖，导致肿瘤血管新生[5,6]。EGFR高表达提示了恶性肿瘤细胞的强大增殖能力，在此过程中增生的肿瘤细胞对周围间质的压迫作用，引起局部缺氧，而缺氧环境可使VEGF分泌明显增多，引起微血管出芽生长或新血管内皮增生，血管密度增加，血供增加，以满足肿瘤生长的需要[7]。

2神经胶质细胞瘤与细胞周期调节相关基因

神经胶质细胞瘤与细胞周期调节相关基因有p21和p16等，另外，磷酸酯酶及张力蛋白同源物(PTEN/MMAC),恶性脑肿瘤删除基因1(DMBT1),鼠类双微粒体2(MDM2),结直肠癌删除基因(DCC),细胞周期依赖激酶2(CDK2),视网膜母细胞瘤基因(RB1)等基因与多形胶质母细胞瘤的发生密切相关[8,9]。

肿瘤抑制基因Pten/MMAC1/Tep1定位于染色体10q23.3，编码的蛋白质由403个氨基酸组成，为一种酪氨酸磷酸酶。研究者应用免疫组化ABC法观察20例人脑胶质母细胞瘤(GBM)中Pten/MMAC1/Tep1基因蛋白的表达。结果发现20例GBM中12例阴性，阴性率为60%，8例为弱阳性，Pten/MMAC1/Tep1蛋白表达低下占40%(8/20)。与正常对照组比较，无一例GBM蛋白质表达正常。结果表明，Pten/MMAC1/Tep1基因表达异常与GBM发生有关，蛋白质表达异常远高于已报道的DNA突变率，提示Pten/MMAC1/Tep1基因功能失活除与DNA突变导致截断蛋白产生有关外，可能尚与转录水平的异常有关[10]。

3神经胶质细胞瘤侵袭性和恶性变相关的基因

与胶质瘤侵袭性和恶性变相关的基因及其产物包括纤维母细胞生长因子2及其受体(FGF2/FGF2R),胰岛素样生长因子1及其受体(IGF1/IGF1R)，C-erB-2，增殖细胞核抗原(PCNA),肝细胞生长因子等。肿瘤的生长依赖肿瘤血管供应营养，针对肿瘤血管形成的分子机制所设计的抗血管生成治疗策略，已成为目前肿瘤治疗的热点研究领域[11]，PTK787/ZK222584(PTK/ZK)是口服的VEGFR(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂，也有较弱的阻断PDGFR的作用，可以干扰由VEGFR和PDGFR介导的血管生成，有抗肿瘤活性。整合素(integrins)参与介导细胞与细胞外基质的粘附、细胞迁移、侵袭及新生血管形成。阻断整合素可以减少血管生成，启动内皮细胞凋亡[12]。这一现象相继在多种肿瘤中被发现，包括星形胶质细胞瘤，血管生成调节通路有共同的分子参与，如Flt1、Tie2、Tie1、VEGF、Ang1、Ang2、VEGF，对这些分子作用位点的深入研究，将会为研发更加有效的肿瘤治疗手段提供线索[13]。

4神经胶质细胞瘤分子病理研究存在的问题

胶质瘤的发生发展近来的研究表明,由于生长素受体、Ras和肿瘤抑制基因PTEN的刺激,在胶质瘤常见phosphoinositol3kinase(PI3K)/Akt通路上调[14]。由于原癌基因和抑癌基因改变的遗传积累直接与胶质瘤的发生相关[15],而这些肿瘤基因的表达模式并不完全清楚。而且,有研究发现某些基因的表达,在体肿瘤和细胞株并不相同[16]。因此神经胶质细胞瘤的分子病理学研究需要进一步加深。

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