脂蛋白a浓度与急性心肌梗死冠脉病变严重程度相关性研究

脂蛋白a浓度与急性心肌梗死冠脉病变严重程度相关性研究

李威，张强*

（苏州市立医院，心血管内科，215006）

【摘要】目的：探讨脂蛋白a（lipoprotein(a)—Lp（a））浓度与急性心肌梗死冠脉病变严重程度之间是否存在相关性。方法：回顾性分析我院2016-2017年，诊断的“急性心肌梗死”并行急诊PCI手术治疗的患者基础及临床数据，分析Lp（a）与冠脉病变程度之间的相关性关系。结果：以患者血浆中Lp（a）浓度的<25%，25%-75%及>75%分为三组（77例VS154例VS77例），三组患者冠脉Gensini评分（45.047±3.425VS51.263±2.357VS67.529±3.689，P<0.001）存在统计学差异，并行回归分析，探讨Lp（a）浓度与冠脉病变严重程度显著相关。以低密度脂蛋白（Low-densitylipoproteinLDL）浓度分组行亚组分析，在同LDL浓度组内，随Lp（a）浓度升高，冠脉病变程度逐渐加重。结论：随Lp（a）浓度升高，急性心肌梗死患者冠脉病变程度逐渐加重，该相关性在不同组LDL患者中仍旧存在。

【关键词】：脂蛋白a；急性心肌梗死；冠脉病变程度；低密度胆固醇。

Lp（a）是一种类似于LDL的特殊的脂蛋白颗粒，以疏水性的甘油三酯和胆固醇酯为核心，表面包裹胆固醇和磷脂，主体结构呈球形，即含有与LDL类似的脂质核及载脂蛋白B（apolipoproteinBapoB），还含有独特的载脂蛋白A（apolipoproteinAapoA）[1]。既往大量研究已证实Lp（a）是心血管疾病发生的独立危险因子。但对于Lp（a）血浆内浓度水平与冠脉病变严重程度之间是否存在相关性，尚不明确。本研究通过对在我院就诊的“急性心肌梗死”并行急诊PCI的患者的相关资料进行回顾性分析，了解患者血浆Lp（a）的浓度与冠脉病变严重程度之间是否存在一定的相关关系。

1、资料和方法：

1.1研究对象：2016-2017年于我院心内科，诊断为“急性心肌梗死”，且入院时仍处于急诊PCI手术时间窗内，行急诊PCI术治疗的患者。诊断标准符合：（1）突发胸痛或胸闷持续不缓解>30min,首发症状12h内入院；（2）心电图出现相邻导联ST抬高>0.1mv；（3）心肌酶谱CK-MB>16U/L；肌钙蛋白>0.08ng/ml。；（4）心超示心肌节段性运动异常。排除标准：（1）既往曾诊断为冠心病，且已行冠心病相关药物干预的患者；（2）既往曾行PCI或CABG术治疗患者；（3）入院时已过急诊PCI手术时间窗，而行择期PCI或药物保守治疗者；或住院期间发生严重并发及死亡的患者；（4）严重心衰或肝肾衰竭的患者；（5）有其他严重急性疾病的患者。

1.2相关资料：

1.2.1一般基础资料，测量患者身高、体重，并计算BMI，收集患者既往病史资料，了解其患高血压、糖尿病、高脂血症、目前正在吸烟（患者目前仍在吸烟或戒烟少于2个月者）的情况。及患此次入院心梗分级资料。（见表2）。

1.2.2实验室检查资料。入院当时，术前、术后，术后次日致出院前每日监测患者血液内心肌酶谱及肌钙蛋白浓度，选取CK-MB及cTnI峰值纳入分析；患者入院后立即行的床边急诊心超测量心脏功能EF。采集清晨空腹肘静脉血3mL，测定Lp(a)和高密度脂蛋白(High-densitylipoproteinHDL)、总胆固醇(TotalcholesterolTC)、LDL、空腹血糖(FastingplasmaglucoseFPG)，血肌酐(Cr-s)；并计算肾小球滤过率(eGFR)。

1.2.3冠脉病变程度评价，患者入院后所行急诊PCI手术结果，由两名具备导管手术资格的医师，以“冠脉Gensini评分[2]”方法对冠脉造影结果独立进行评分，对两者评分相差>5%的由更高年资医师进行第三次评分，获得各病人冠脉病变程度的量化指标。

1.3资料分析：

采用SPSS20.0软件对相关资料进行分析，计数资料采用“F检验”，记量资料采用“卡方检验”。对于冠脉评分结果及与血脂的相关性采用“线性回归”分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2.数据与统计结果：

2.1入组的308例患者取Lp（a）四分区间，分别以<25%，25%-75%及>75%为标准，进行分组（表1）。组1（Lp（a）<52.5mg/L）：共77人；组2（52.5mg/L≤Lp（a）<292.75mg/L）：共154人；组3（Lp（a）≥292.75mg/L）:共77人。Lp（a）分布情况见图1。

2.2三组患者基础资料中“性别、年龄、体重指数（BodyMassIndexBMI），高血压、糖尿病、高脂血症、正在吸烟者人数”，均无明显统计学差异。急性心肌梗死“心功能Killip分级”在3级以上的人数在较高Lp（a）组人数越多（7人VS30人VS20人，P=0.024），差异有统计学意义（表2）。

注：Lp（a）：脂蛋白a；LDL：低密度脂蛋白；TC：总胆固醇；HDL：高密度胆固醇；EF：左室射血分数；eGFR：肾小球滤过率。

#：P<0.05，##：P<0.01。

2.3患者入院后行急诊PCI术，行“冠脉Gensini评分”并处理病变血管。患者冠脉病变程度存在差异（45.047±3.425VS51.263±2.357VS67.529±3.689，P<0.001），血脂方面，除Lp（a）各组存在统计学差异外，TC（4.117±0.124VS4.407±0.096VS4.891±0.154，P=0.035），LDL（2.503±0.096VS3.251±0.082VS3.918±0.124，P<0.001），也存在统计学差异，但结合临床实际，三组患者平均TC，在正常值范围内，故其临床实际与冠脉病变程度之间的相关性暂不考虑。另外心脏左室射血分数EF（0.497±0.010VS0.474±0.008VS0.442±0.010，P=0.041），之间存在统计学差异。三组患者在HDL、空腹血糖，肾功能包括肌酐、肾小球滤过率差异无明显统计学意义。（见表3）

2.4以冠脉Gensini评分为因变量，分别以Lp（a），LDL，TC，HDL，为自变量行回归分析。由表4可见，Lp（a）、LDL与冠脉Gensini评分之间明确存在相关性关系，且Lp（a）与之相关性更为密切，结合各组的Lp（a）与冠脉Gensini评分可见三组Lp（a）逐渐增高，冠脉Gensini评分亦逐渐增高。可以得出Lp（a）与冠脉Gensini评分可能存在正相关关系。

由于Lp（a）在结构上与LDL存在相似性，且LDL升高可导致冠脉病变加重。将患者按LDL血浆浓度分为3组：1、理想血脂组（LDL≤1.8mmol/L）；2、正常血脂组（1.8mmol/L＜LDL＜3.1mmol/L）；3、高血脂组（LDL≥3.1mmol/L）。分别在三组中评价随着Lp（a）升高冠脉Gensini评分的变化情况。在同组浓度LDL情况下，Lp（a）中“组3VS组1”；“组3VS组2”的“冠脉Gensini评分”增高均有统计学差异（图2）。

3、分析与讨论

本研究发现急性心肌梗死患者Lp（a）血浆浓度较高者较Lp（a）浓度低的，冠脉Gensini评分较高即冠脉病变程度更重，存在相关性。

Lp（a）最早由BergK[1]在1963年首次发现并加以研究报道，其血浆内浓度主要由遗传因素决定，基本不受性别、饮食和环境的影响。除外一些如肾脏病变，手术或严重的创伤，胰岛素依赖的糖尿病等。Lp（a）在人的一生中为一个较稳定的血脂指标。相关研究多认为Lp（a）的血浆浓度主要受其主要成份apoA在肝脏内的合成与分泌的影响[3]。apoA的肝脏内的合成主要受apoA的mRNA在肝细胞内的表达影响[4]，主要受apoA基因翻译的调节。apoA在肝脏合成后的分泌主要受其分子量的影响，而决定分子量大小的是kringle-4基因的拷贝数[5]。结合本研究结果，Lp（a）血浆水平<292.75mg/L占大多数，但对于发生急性心肌梗死的患者其Lp（a）>300mg/L人数占30%以上，明显高于正常人群的13.4%。Framingham后续研究亦证实Lp（a）高于75%百分位数的患者，其心血管事件危险显著升高[6]。

Lp（a）作为致动脉粥样硬化的独立预测因子，致病过程主要表现在“促动脉粥样硬化形成”和“促血栓形成”两方面。一方面Lp（a）类似于LDL含有胆固醇的核心及外壳，可经类似于LDL-C渗入血管内皮的过程，进入到动脉内膜下，增加局部胆固醇、甘油三酯等脂质成分的聚集，作为动脉粥样硬化形成的基本成分之一[7，8]。另外也可于沉积的血管内皮的Lp（a）可在局部富集巨噬细胞，并促进其形成泡沫细胞[9]，导致局部慢性炎症反复迁延不愈。富集的巨噬细胞释放的酶类可溶解脂质斑块纤维帽，导致板块破裂，引起血管急性事件的发生。另一方面Lp（a）与纤溶酶原存在基因的相似性[10]，故Lp（a）可竞争性结合纤溶酶原激活物，竞争结合存在与外周血细胞或血管内皮上的纤溶酶原受体，从而影响纤溶酶原的激活及溶解纤维蛋白的作用。且Lp（a）还可直接增加内皮细胞内的“纤溶酶原激活物抑制剂（PAIplasminogenactivatorinhibition）”的浓度[11]，进一步减少纤溶酶原的激活。从而有利于纤维蛋白形成及局部血栓的形成。故越高浓度的Lp（a）其致动脉粥样硬化的能力以及致血栓形成的可能性越大，从而导致冠脉病变的进一步加重。从更直观的检查看，HiroyukiHI[12]以冠脉内超声（IVUS）及冠脉CTA检查，发现血浆Lp（a）水平越高，冠脉内形成的斑块坏死核心体积越大，不稳定的斑块越多。故发生冠脉时间的可能性及一旦发生冠脉事件其风险性即越大。

从基因层面，ClarkeR等[13]发现Lp（a）中有两个与冠心病关系较大基因序列，rs10455872和rs3798220。携带rs10455872的人发生冠心病的风险增加42%，携带rs3798220—Met4399的人发生冠心病的风险增加57%。近年来在Lp（a）的致病方面进一步研究还发现Lp（a）的化学修饰也与其致病性强弱相关。EdelsteinC等[14]发现通过IL-8氧化修饰过的apoA，尤其是对apoAKV的赖氨酸残基通过共价键与氧化磷脂酰胆碱结合氧化磷酸化。以及对apoB100氧化磷酸化修饰后再与Lp（a）相连，较单纯未氧化磷酸化Lp（a）的致动脉粥样硬化作用更强[15]。

4、结论

本研究发现随着Lp（a）血浆浓度水平的升高，冠脉Gensini评分逐渐增高，Lp(a)浓度越高，冠脉病变程度越严重。在LDL浓度相同的亚组中，冠脉病变程度仍随Lp（a）浓度升高而加重。

虽Gensini评分临床应用逐渐减少，但其单独作为评价冠脉病变程度血管狭窄的总体情况尚不失为一种可取的方法。Lp（a）在一定程度上可能预测急性心肌梗死患者冠脉病变的严重程度。由于Lp（a）在个体一生中血浆内浓度相对稳定。若明确某患者Lp（a）浓度较高，及时采取必要措施，避免心血管疾病的发生。倘若冠脉疾病已经发生，如急性心肌梗死，则该患者冠脉病变更为严重的可能性更高，患者短时间内可能出现致命性危险增高。术前用药更有针对性，且医师处理Lp（a）较高急性心肌梗死患者时，更加提高警惕，术前更加准确预估术中情况，提前做好充足准备，为患者提供最短时间内获得最有效心肌再灌注治疗。

Lp(a)测定微创、简便、快捷、费用低，且其作为相对稳定，预测意义重大的临床指标，是临床医师筛查冠心病及判断病情严重程度的评估依据之一，可以作为冠心病的诊断和治疗方法提供参考。

参考文献

1、BergK.Anewserumtypesysteminman:Thelipoproteinsystem.ActaPatholMicrobiolScand.1963;59:369-382.

2、GENSINIGG.Amoremeaningfulscoringsystemfordeterminingtheseverityofcoronaryheartdisease.AmJCardiol,1983,51(3):606.

3、RaderDJ,CainW,IkewakiK,etal.Theinverseassociationofplasmalipoprotein(a)concentrationswithapolipoprotein(a)isoformsizeisnotduetodifferencesinLp(a)catabolismbuttodifferencesinproductionrate.ClinInvest1994;93:2758–2763.

4、WadeDP,LindahlGE,LawnRM.Apolipoprotein(a)genetranscriptionisregulatedbyliver-enrichedtrans-actingfactorhepatocytenuclearfactor1.[J].BiolChem1994;269:19757–19765.

5、BrunnerC,LobentanzEM,Petho¨-SchrammA,etal.ThenumberofidenticalkringleIVrepeatsinapolipoprotein(a)affectsitsprocessingandsecretionbyHepG2cells.BiolChem1996;271:32403-10

6、Lamon-Fava,S,S.M.Marcovina,J.J.Albers,etal,lipoprotein(a)levels,apo(a)isoformsize,andcoronaryheartdiseaseriskintheFraminghamOffspringStudy.[J].LipidRes.52:1181-1187

7、LiuAC,LawnRM.Lipoprotein(a)andatherogenesis.[J].TrendsCardiolMed1994;4:40-44

8、SeimonTA,NadolskiMJ,LiaoX,etal.AtherogeniclipidsandlipoproteinstriggerCD36-TLR2-dependentapoptosisinmacrophagesundergoingendop-lasmicreticulumstress[J].CellMetab2010;12:467–482

9、ShahPK,FalkE,BadimonJJ,Fernandez-OrtizA,etal.Humanmonocytederivedmacrophagesinducecollagenbreakdowninfibrouscapsofatheroscleroticplaques:Potentialroleofmatrix-degradingmetalloproteinasesandimplicationsforplaquerupture.Circulation1995;92:1565-1569

10、MilesLA,FlessGM,LevinEG,etal.Apotentialbasisforthethromboticrisksassociatedwithlipoprotein(a).Nature1989;339:301-3

11、EtinginOR,HajjarDP,HajjorKA,etal.Lipoprotein(a)regulatesplasminogenactivatorinhibitor-1expressioninendothelialcells:Apotentialmechanisminthrombogenesis.BiolChem1991;266:2459–2465

12、HikitaH1,ShigetaT,KojimaK,etalLipo-protein(a)isanimportantfactortodeterminecoronaryarteryplaquemorphologyinpatientswithacutemyocardialinfarction[J].CoronArteryDis.2013Aug;24(5):381-385

13、ClarkeR,PedenJF,HopewellJC,etal.GeneticvariantsassociatedwithLp(a)lipoproteinlevelandcoronarydisease.NEnglJMed2009;361:2518–2528

14、EdelsteinC,PfaffingerD,HinmanJ,etal.Lysine–phosphate-dylcholineadductsinkringleVimpartuniqueimmunologicalandpotentialpro–inflammatorypropertiestohumanapolipoprotein(a).BiolChem2003;278:52841–52847

15、TsimikasS,MallatZ,TalmudPJ,etal.Oxidation-specificbiomarker-s,lipoprotein(a),andriskoffatalandnonfatalcoronaryevents.AmCollCardiol2010;56:946–955