生物节律与时辰药理学

生物节律与时辰药理学

黄张亮马安乐

黄张亮马安乐（磐安县人民医院浙江磐安322300）

【摘要】口服给药是临床主要的给药途径之一，其服用时间可分为饭前、饭中、饭后、睡前等，正确的给药时间直接关系着患者的治疗效果，所以必须与人体的生物节律相联系。参考说明书和相关书籍，总结常用药品的给药时间。

【关键词】给药时间生物节律时辰药理学

人的生理活动受生物节律的控制而呈现有规律的变化。对人体来说，不论处在正常或病理状态下的生理指标，包括基础代谢、体温变化、血糖变化、激素分泌等都呈节律性波动，而这些变化会直接影响药物的吸收、分布和代谢以及消除甚至影响药物所产生的效应和毒副作用。时辰药理学就是研究药物与人体生物周期性相互关系的学科，其最终目的是提高药物疗效，减少毒副作用。

1降糖药

糖尿病患者在凌晨4点时对胰岛素最为敏感，按理此时给药可达到满意的效果，但从患者依从性方面考虑不可取。而且由于患者致糖因子的昼夜节律在清晨有一峰值，引起血糖及尿糖也有一峰值(即黎明现象)，机体对胰岛素的敏感性增强程度更大，因此，清晨用药剂量应增加而不是减少。为控制糖尿病患者的餐后高血糖，一般认为餐前15～30min注射胰岛素效果较好；口服降糖药应在餐前30min服用，如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮（每天服用1次的降糖药如格列美脲、罗格列酮等，则宜在早餐前30min服用)，α－糖苷酶抑制剂如阿卡波糖可抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，且需与第一口主食一起咀嚼服用[1]。

2糖皮质激素类药

在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜12点分泌最低。每日上午7～8点给药，可产生两个有利影响：给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小；源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。

3抗高血压药

人体血压在一天24h中有一定的变化规律，大多呈“两峰一谷”的长柄“勺型”状态波动，即9～11时、16～18时最高，从18时起开始缓慢下降，至次日凌晨2～3时最低，尤其是老年高血压患者，这种“两峰一谷”的波动节律更为明显，所以，高血压患者最好能在血压自然升高的2个高峰前半小时用药为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合，产生最好的降压效果。服1次/日的抗高血压控释制剂在早上7时左右给药为好。轻度高血压患者切忌在夜晚临睡前服药，中、重度患者睡前也只能服白天剂量的l/3，因为人睡后血压相对降低、血流缓慢及血液的黏度增高，而降压药会促使血压进一步降低，极易造成部分有脑动脉硬化的患者形成脑血栓发生意外[2]。近年来随着对高血压监测手段的不断提高，人们发现血压正常昼夜节律消失的患者(夜间血压不降低)即“非勺型者”引起的靶器官损害更严重，对于这类高血压患者，晨间给药，夜间血药浓度降低，降压作用逐渐减弱，不利于控制非勺型高血压的夜间血压。因此在不影响整体疗效的同时，应考虑非勺型高血压的特点，调整给药时间，在午后或睡前服药不仅能平稳降压，而且能改变血压的昼夜节律，对机体也起到有效的保护作用。[3，4]

4抗贫血药

铁剂的吸收有明显的昼夜节律，在其他条件相同的情况下，于19点服用比7点服用吸收率可增加1.2倍，有效浓度维持时间延长3倍[5]。而铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收，因此晚饭后30min给药最佳。

5抗精神疾病药

二甲氯氮7点给药，血药浓度1h达到峰值，半衰期3h。若19点用药，血药浓度4h达峰值，半衰期30min。故最佳服药时间在7点。碳酸锂采用12点口服全日剂量的1/3，20点再服下余下的2/3，既可提高疗效又可降低毒性。抑郁症表现为暮轻晨重，故帕罗西汀、氟罗西汀、黛力新等应在早晨服药疗效最好。[6，7]

6他汀类调脂药

辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等通过抑制羟甲戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶而阻碍肝内胆固醇合成，同时还增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，从而降低血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，起到调血脂作用。由于胆固醇主要在夜间合成，故除阿托伐他汀可于每天任何时候给予而无须考虑进餐影响，洛伐他汀应进餐时服用外，其余他汀类药物宜在傍晚或睡前服[7]。

7解热镇痛及抗风湿药

吲哚美辛的吸收率以7～8时最高，19～20时最低。而前列腺素酶在夜间活性较强，使风湿、类风湿病患者易于接受，减少不良反应的发生，晚间宜酌情增量，早晨剂量宜小。阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药高，在6时服用其体内消除速率慢、半衰期长、药效高。

8抗真菌药

伊曲康唑、酮康唑等，进食引起胃酸分泌，酸性环境有利于其吸收，餐时服用可增加生物利用度。

9抗肿瘤药

肿瘤细胞生长繁殖与正常细胞具有不同的生物节律，一般肿瘤细胞在上午生长最旺盛，而正常细胞在下午生长最快。因此，在正常细胞不作快速分裂时进行化疗，可使正常细胞受损率最低，而对肿瘤细胞杀伤率最高[8]。长春新碱是儿童中常见的肾母细胞瘤的一线化疗药物，6点用药时半衰期及血药浓度均显著高于其他时段，而凌晨用药最低；急性淋巴细胞白血病化疗使用的阿糖胞苷，其毒性有明显的昼夜节律性，8点和11点机体敏感性最低，毒性最小，此时可使用最大剂量，而20～23点机体敏感性最大，毒性也最大，宜用最小剂量；阿霉素6点给予毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比当日内其他时间给药效果好；卡铂在8～16点给药安全性最高，副作用也最低；而在非霍奇金淋巴肿瘤的治疗中，甲氨蝶呤夜间使用效果最好，不良反应也最少，这是利用了正常骨髓细胞在白天活动夜间休息，而淋巴肿瘤细胞则夜间增殖白天休息的生理规律[9]。鉴于肿瘤细胞的增殖还具有周期性，其中又有M期、G1期、S期及G2期之分，各期对抗肿瘤药的敏感性存在明显的差异。可将两种抗肿瘤药按先后顺序给予，一种药物杀伤增殖周期的肿瘤细胞，当处于延长期的细胞群大量进入增殖周期，第2种药能更多地杀死它。如先用长春新碱，6～24h后再用环磷酰胺，疗效明显增强。因拮抗作用，甲氨蝶呤与氟尿嘧啶不宜同时应用，应先用甲氨蝶呤，1～6h后给予氟尿嘧啶，药效显著增强。

10抗菌药物

很多抗菌药物的吸收均可受到食物的影响，如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、大环内酯类等药物，空腹服用能够快速进入肠道崩解吸收，生物利用度较高。实验证明，氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒性在20时给药最大，该药物的毒性是白天低，晚间高，与血药浓度密切相关，可将白天剂量增加，晚上剂量减少。深夜做青霉素类皮试过敏反应比白天强烈，故此类药物尽可能在白天使用，安全性高；半合成青霉素，上午10时服用，血药浓度比晚上高2倍，抗菌作用最强。多数抗菌药物如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类和抗病毒药等的吸收均可受到食物的影响，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，药物通过胃时不被食物稀释，达峰快，抗结核药利福平、异烟肼、乙胺丁醇等以早餐前1次顿服疗效最好。

11强心苷类药

洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物治疗心衰患者，凌晨4时服用敏感性最高，此时药物的强心作用比其他时间高40倍，此时使用强心苷类药物一定要考虑药物的剂量和不良反应，必须减少给药剂量，如果按常规剂量使用极易中毒。地高辛于上午8～10时服用，血浆峰浓度稍低，但生物利用度和效应最大；下午2～4时服用，则血浆峰浓度高而生物利用度低，所以上午服用地高辛不但能增加疗效，而且能降低其毒副作用[10]。

12钙剂和铁剂

由于人体的血钙水平在后半夜和清晨最低，为了保证口服钙剂能够很好的被吸收和利用，以清晨和临睡前各服1次最佳，若采用1次/日用法，则晚上临睡前服用最好；对于铁剂，在下午3时服用要比上午7时服用吸收率增加1倍，而铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收，因此，以晚饭后半小时1次口服0.3～0.6g为宜。

13消化系统药

人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升，至20时左右急剧升高，22时达到高峰。质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，服药后2～5h达到峰值，常在早晨空腹服药，如需2次的则在20时加服1次。为了更好的发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，如促胃肠动力药多潘立酮、莫沙必利；胃肠解痉药阿托品、溴丙胺肽林；助消化药多酶片、乳酸菌素；胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶秘，空腹服用可使药物充分作用于胃粘膜，但需注意的是这类药需要在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜，与制酸药合用时，应间隔lh服用。

14抗心绞痛药

研究证明，三硝酸盐药物在中午前使用可以明显扩张冠状动脉，治疗心绞痛；而在午后使用同样剂量的三硝酸盐和二硝酸盐类药物却无法扩张冠状动脉。德国和美国临床研究证明，以硝酸盐和二硝酸盐类药在早晨6时到中午12时，对患者的心电图ST段具有最有利的影响，用药后5-6h药效达到最高峰因此建议，这一类心血管病患者最好在早晨醒来时或起床后立即服用硝酸盐类药物。普奈洛尔在午夜2时使用对病人的心搏影响较小，不能有效抑制导致心脏病的心动过速，而在早晨8时和中午12时给予患者，可以明显减少患者的心搏数，抑制心脏病的发作[11]，给受试者口服双嘧达莫75mg，发现早晨6时给药的生物利用度较高，晚20时给药较低，下午14时介于这两者之间。由于心绞痛和心肌梗死的发作高峰在上午9-11时，晚上给药的生物利用度又较小，致使早晨的药效维持极微，对控制心绞痛的发作不利，因此，晚上应适当增加剂量或推迟给药时间。

经过以上各种药物的给药时间分析，时辰药理学与生物节律是密切联系不可分割的。根据时辰药理学调整给药时间可更好地发挥疗效并减少药物的不良反应，把时辰药理学原理应用到临床药物治疗工作中具有重要的临床意义。作为一名药师要熟练掌握这门知识，更好的为患者服务。

参考文献

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[2]丁英儿.时辰药理学与临床合理用药[J].中国医院药学杂志，2003，23(10):267.

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[4]龙羽玲.服药时间对高血压并非勺型者降压疗效的影响[J].右江民族医学院学报，2005，27(3):309.

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[6]吴巧生.利用时辰指导合理用药[J].中国医院用药评价与分析，2008，8(9):709．

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[8]吴巧生.利用时辰指导合理用药[J].中国医院用药评价与分析，2008，8(9):709．

[9]陶玉娟.时辰药理学与合理用药[J].临床肺科杂志，2007，12(12):1401．

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[11]李金恒.心血管药物的时间药理学与临床用药[J].中国药理学通报，1995，11(4):273.