新型抗丙型肝炎药达卡他韦研究进展

新型抗丙型肝炎药达卡他韦研究进展

邵川

邵川

（南京市江宁医院江苏南京211100）

【摘要】本文简要介绍了丙型肝炎的现状以及达卡他韦合成路线旳研究。为广大药学工作者了解新型抗丙型肝炎药达卡他韦提供了便利。本文通过查阅相关文献，总结了达卡他韦临床应用的现状，比较了达卡他韦原研合成路线和报道路线。由此可见，达卡他韦具有较好的市场前景，工艺合成路线有待进一步优化。

【关键词】达卡他韦；工艺合成；丙型肝炎

【中图分类号】R575.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）10-0022-02

TheresearchprogressofhepatitiscnewdrugDaclatasvirShaoChuan.

JiangningHospitalofNanjingCity,JiangsuProvince,Nanjing211100,China

【Abstract】Thispaperintroducesthestatusofhepatitisc,andDaclatasvirsyntheticrouteofresearch.Forthemajorityofpharmaceuticalworkerstounderstandthenewhepatitiscdrugprovidesconvenient.ThisarticlesummarizesthestatusquoofDaclatasvirclinicalapplication,comparedthedhakaWeiYuanYansyntheticrouteandroutereported.Daclatasvirhasgoodmarketprospects,thecraftsyntheticrouteneedstobefurtheroptimized.

【Keywords】Daclatasvir;Processsynthesis;Hepatitisc

丙型病毒性肝炎（简称丙型肝炎、丙肝）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。目前，HCV病毒共有6种基因型。标准治疗方案为聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合利巴韦林（RBV），总治愈率不足50%，需坚持足够剂量持续治疗一年以上。作为1周注射1次的Peg-IFN存在诸多不良反应、包括抑郁、疲乏、流感样症状和贫血症等；药物相互作用和患者依从性差等缺点，对其临床使用有所限制。因此，提高治愈率、缩短治疗时间和采用全口服而不使用Peg-IFN治疗丙肝的直接抗病毒药物（DAAs）不断出现。

HCV是单股正链RNA病毒，它的开放读码框可编码长为3300个氨基酸残基的前体多聚蛋白，该前体蛋白被加工处理为病毒的结构蛋白(核心蛋白C，被膜蛋白1(E1)、2(E2)和P7蛋白离子通道以及非结构蛋白(NS2(锌蛋白酶)、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。病毒结构蛋白参与组成完整病毒，而非结构蛋白则主要是病毒复制所需要的酶类。一些关于HCV亚基因复制的研究表明HCV的NS3，4A，4B，5A，5B对病毒RNA的复制起着至关重要的作用。这些病毒蛋白与病毒RNA和细胞蛋白共同形成膜结合的复制复合体。因此非结构蛋白中的蛋白酶、解旋酶、RNA聚合酶等都是新的丙型肝炎治疗药物的靶点。NS3蛋白酶、解旋酶/NTP酶和全长的NS3、NS5BRdRp及它们与底物的复合物的结构已经由X射线晶体衍射确定。这大大促进了HCV特定靶点的抑制剂的发现和发展，一系列作用于HCV特定靶点的药物相继进入临床试验以及上市。2009年以来，直接抗病毒药物（DAAs）相继出现了以病毒RNA复制的系列抑制剂，如达卡他韦等。本文以下将对达卡他韦在抗丙型肝炎中的地位、合成路线、应用前景进行综述。

1.达卡他韦及其复方制剂在抗丙型肝炎中的地位

有关文献报道美国食品和药物管理局（FDA）于2014年2月审批通过daclatasvir+asunaprevir组合方案，并将该方案认定作为突破性疗法，指定用于治疗HCV基因1b型感染。daclatasvir是一种强效的泛基因型NS5A复制复合体抑制剂，在临床试验中，当与吉利德明星药Sovaldi组成一种全口服、无干扰素鸡尾酒疗法（daclatasvir+Sovaldi）时，取得了100%的治愈率，包括伴有晚期肝脏疾病、基因型3HCV及既往经蛋白酶抑制剂治疗失败的患者群体。2014年7月7日日本卫生劳动福利部已经批准该公司出品的daclatasvir（Daklinza）+asunaprevir（Sunvepra）联合用药，用于治疗丙型肝炎病毒（HCV）基因1型感染者，其中还包括治疗那些出现代偿性肝硬化的患者。达卡他韦是一种强效、全基因型NS5A复制复合体抑制剂；而asunaprevir则是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂。在日本，这两种药物组合是第一个正式批准用于治疗HCV感染的无干扰素、无利巴韦林全口服用药方案。有研究结果表明，在基因1，2或3型丙型肝炎患者中，包括既往特拉匹韦或波普瑞韦治疗无效的患者，口服daclatasvir+sofosbuvir，1次/d，可以获得高比率的、持续的病毒学应答。

2.合成路线

该化合物属于对称结构，已有的原研路线合成及相关的报道合成路线如下：

3.1原研路线（WO2012048421）

该路线由原料（1）在三乙胺作用下，与一分子（1a）反应，脱去一分子溴化氢得中间体（2）；再与醋酸铵反应，将碳链环合成咪唑，生成中间体（3）；中间体（3）在DMF体系中，与（3a）反应生成中间体（4）；最后中间体（4）在催化剂催化下，自身对称结合成终产物。该路线为合成达卡他韦的常规路线。

3.2报道路线一

该路线是先合成该对称结构的一半,再采用偶联的方法将结构片段重组,从而获得目标产物苯衍生物。

3.3报道路线二（WO2009020825）

该路线是以4,4’-二乙酸基联苯为原料,采用对称法合成,但往往在合成过程中一取代产物较易生成,反应速率较快,严格控制反应条件,如延长反应时间或升高温度等方法可得到产率较高的二取代产物。

2.4报道路线三（WO2009020825）

该路线大致同报道路线二，除部分反应条件有差异，比如碳链环合氨化成咪唑，报道路线二采用的是醋酸铵，而本路线采用的是EtN=C=N(CH2)3NMe2。

3.应用前景

从已有的研究结果看，目前，抗HCV感染治疗的研究热点为探讨最理想的疗程、DAA联合无INF抗病毒治疗，DAA联合聚乙二醇化干扰素和核苷类似物的治疗时机、联合方式及长期疗效，而丙肝疫苗的研究虽得到了迅速发展，但其研制成功到应用还有很长的路要走。在既往对特拉匹韦或boceprevir治疗失败的基因型1HCV群体中的治愈率达100%，在基因型2和基因型3HCV中的治愈率分别为96%和89%。此外，Daklinza治疗丙型肝炎的安全性，已在横跨各种不同群体中得到了证明，包括老年患者、伴有晚期肝病群体、肝移植后受者群体及HIV/HCV共感染群体。所以，在未来的抗丙型肝炎的药物市场上，达卡他韦必将有着更为大的发展潜力。

【参考文献】

[1]李磊,刘伟,陈玉涵等.失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗耐药增加肝细胞癌风险研究[J].传染病信息,2012,25(5):287-291.

[2]黄艳.丙肝治疗史上的第四次飞跃[J].中国处方药,2009(5):9-9.