塞来昔布(西乐葆)的临床药理及临床应用

塞来昔布(西乐葆)的临床药理及临床应用

苗春红

苗春红

（大庆市龙凤区三永街道社区卫生服务中心黑龙江大庆163711）

【摘要】目的：探讨塞来昔布（西东葆）的药理及临床应用。方法：对塞来昔布（西东葆）的药理作用，临床应用及药物相互作用进行分析。结果：塞来昔布（西东葆）用于缓解骨关节炎症状和体征；用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征；作为常规疗法的一项辅助治疗，可减少家族性腺瘤息肉(FAP)患者的腺瘤性结直肠息肉的数目。结论：塞来昔布虽有减少息肉数目的效果，但因长期服用伴随的严重不良反应，目前仍只作为FAP的辅助治疗。

【关键词】塞来昔布（西东葆）；药理作用；临床应用；药物相互作用

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）01-0067-02

塞来昔布(西乐葆)是新近开发的特异性COX-2抑制剂。口服生物利用度约为99%，3h内血药浓度达峰值，高脂饮食延缓其吸收。消除t1/2约为10h。能随乳汁分泌，经肝脏代谢灭活后经粪便和尿液排出体外。其对COX-2的选择性是COX-1的375倍[1]。疗效与萘普生、双氯芬酸、布洛芬相当。推荐剂量为：100～200mg，2/d。短期应用无胃肠道反应报道。长期应用是否能保持疗效而无胃肠道毒性，尚有待于进一步验证。对磺胺药过敏者禁用。

1.药动学

塞来昔布(西乐葆本药在空腹给药时吸收良好。空腹状态下，口服单剂量塞来昔布后约2～3小时可达到最高血药浓度(Cmax)。多剂量给药后，5天内可达到稳态血药浓度水平。与高脂食物同时给药，将延迟1～2小时到达Cmax。本药与抗酸剂(铝剂和镁剂)同服，其血药浓度会降低，Cmax下降37%而AUC下降10%。塞来昔布胶囊剂量高至200mg每日两次时，服药时间不受进食时间的影响，高剂量400mg每日两次时，应与食物同服。在治疗剂量下，塞来昔布的血浆蛋白结合率约为97%，并不优先于红细胞结合。稳态血药浓度水平时表观分布容积(Vss/F)为400L，提示塞来昔布在组织中广泛分布。塞来昔布主要经细胞色素P4502C9代谢，原形药具有药理活性，代谢产物没有抑制COX-1或COX-2的活性。塞来昔布的清除主要通过肝脏进行，仅有少于3%剂量的药物以原型从尿和粪中排出。服用单剂同位素标记的药物后，57%从粪中排出，27%从尿中排出[2]。尿和粪中排出的绝大多数代谢产物是羧基酸(剂量的73%)，少量的葡糖苷酸从尿中排出。由于药物溶解度低将使吸收过程延长，导致药物半衰期t1/2差异较大。空腹情况下，有效半衰期约为11小时。

2.药理作用

2.1临床药理

体外及体内试验表明，塞来昔布主要抑制COX-2的合成，与基础表达的COX-1的亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的前列腺素类物质的合成。因此不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程，尤其在胃、肠、血小板和肾等组织中。在动物结肠肿瘤模型中，塞来昔布减缓了肿瘤的发生和进展。

2.2作用机制

塞来昔布是特异性COX-2抑制剂。炎症刺激可诱导COX-2生成，凶而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，可引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制环氧化酶-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。

3.临床应用

（1）关节炎类：缓解骨关节炎的症状和体征推荐剂量为200mg，每日一次口服或100mg每日两次口服。缓解类风湿关节炎的症状和体征推荐剂量为100mg至200mg，每日两次；（2）家族性腺瘤息肉(FAP)：FAP患者在接收本药治疗时，应继续其常规的治疗。用于FAP患者减少腺瘤性结直肠息肉数目治疗时，推荐剂量为400mg，每日两次，与食物同服；（3）肝功能受损患者：中度肝功能损害患者的推荐剂量约为常规剂量的50%[3]。本药常见的不良反应有：头痛、眩晕、便秘、恶心、腹痛、腹泻、消化不良、胀气、呕吐、关节痛、腰背痛、失眠、肌痛、上呼吸道感染、瘙痒等。偶见：流感样症状、外周水肿、皮疹、尿道感染。

4.药物相互作用

当塞来昔布与有抑制P4502C9作用的药物同时服用时，会产生明显的药物相互作用。体外的研究提示：塞来昔布不是细胞色素P4502C9、2C19或3A4的抑制剂。氟康唑可抑制R4502C9活性，从而抑制塞来昔布的代谢，使其血浆浓度大约增加一倍。接受氟康唑治疗的患者应使用塞来昔布的最小推荐剂量。在健康受试者中的临床试验表明，同时服用锂450mg每日两次和塞来昔布200mg每日两次，锂稳态血浆浓度较单用锂者升高约17％，因此对接受锂治疗的患者，应密切观察。有报道提示非甾体类抗炎药会减弱血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的抗高血压作用。在同时服用ACE抑制剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用。NSAIDs在一些患者中会降低呋塞米和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用，这些与肾脏的前列腺素的合成被抑制有关。在塞来昔布和华法林或其他类似药物联合应用的头几天，或塞来昔布的剂量改变后数天内，因患者发生出血性并发症的危险性增高，应密切监测其抗凝血作用。塞来昔布与小剂量阿司匹林合用时胃肠道溃疡和其他并发症的发生率会增加。由于本药缺乏对血小板的作用，故不能替代阿司匹林预防心血管事件方面的治疗[4]。研究了塞来昔布在体内与格列本脲、酮康唑、甲氨蝶呤、苯妥英、甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学，未发现有重要临床意义的药物相互作用。

5.讨论

一项在FAP患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究表明，服用塞来昔布400mg每日2次的患者，观察区域腺瘤的数目下降14.5％，对照组仅为1.4％。另一项研究表明，22例FAP患者随机分为两组，分别接受塞来昔布一日400mg和200mg。治疗24个月后，塞来昔布各剂量组均可见息肉数目的减少，其中一日400mg组息肉数目减少86.6％，高于一日200mg组的51.81％。剂量为一日400mg时，不良反应有心律不齐、心绞痛和头痛，减量后可缓解。对塞来昔布治疗腺瘤性息肉的心血管安全性的评价研究中，400mg每日2次的高剂量组和200mg每日2次的低剂量组与安慰剂组相比，塞来昔布各剂量组的严重心血管事件成剂量相关性增加。大约治疗1年后，各治疗组与安慰剂组之间严重心血管血栓事件的累积率开始有差异，除早期死亡者外，随访2.8～3.1年，与安慰剂相比，心源性死亡、心肌梗死或中风复合终点的相对风险在高剂量组为3.4，低剂量组为2.5；绝对风险在高剂量组为3.0％，低剂量组为2.2％，安慰剂组为0.9％，提示长期服用塞来昔布发生血栓性不良事件的风险较高。因此，塞来昔布虽有减少息肉数目的效果，但因长期服用伴随的严重不良反应，目前仍只作为FAP的辅助治疗。

【参考文献】

[1]茗轩，于健蔚.塞来昔布(西乐葆)在围手术期临床应用新进展[J].丹东医药.2006.(4):50-52

[2]徐慧敏，徐翔.综合性医院门诊患者塞来昔布(西乐葆)使用的处方分析[J].中国药学杂志.2009(20):1596-1598

[3]吕志强.塞来昔布(西乐葆)对骨关节炎的临床疗效观察[J].医学信息旬刊.2009.1(12):93-93

[4]李云，赵胜芳.塞来昔布的药理性质及临床应用[J].青岛医药卫生.2003.(2):118-119.