细胞自噬在食管癌放化疗中的研究进展

细胞自噬在食管癌放化疗中的研究进展

李俊综述戴天阳审校通讯作者

西南医科大学附属医院胸心外科四川泸州646000

关键词：细胞自噬；食管癌；治疗

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。对于无手术指征或晚期食管癌癌患者，药物化疗及放疗在食管癌治疗中伴有重要角色。肿瘤细胞的保护性自噬与肿瘤耐药性及化疗抵抗性相关[1]。细胞自噬为食管癌放化疗治疗提供了新的治疗策略。

一、自噬定义及分类自噬可以通过多种因素启动，如；低氧、氨基酸缺乏等，降解细胞内的蛋白质及细胞器，以维持细胞的稳态[2]。根据细胞内底物运送方式的不同，自噬可分为3种主要方式：大自噬、小自噬及分子伴侣介导自噬。巨自噬是自噬的主要形式，以形成双层膜泡结构开始逐渐包裹需要降解的细胞质内的物质形成自噬小体，自噬小体再与溶酶体融合形成自噬溶酶体。微自噬则没有形成自噬小体过程，直接由是溶酶体内陷摄取胞质内物质。分子伴侣介导的自噬识别降解底物中的特定氨基酸序列，然后在于溶酶体膜上受体特异性结合被降解。

二、自噬的调控自噬的调控是一个复杂的过程，受到多个信号通路及分子的共同作用[3]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路与细胞生长相关。mTOR具有2种不同的复合物形式mTORC1和mTORC2。在营养充足时自噬主要激活mTORC1，与ULK1及ATG13形成的相关复合体结合，抑制自噬作用。相反，当mTOR失活后与ULK1-ATG13复合体分离，促进自噬。PI3K/AKt途径也是自噬调节通路之一。AKt是P13K／Akt信号转导通路下游的关键分子，AKt磷酸化后可以参与调控细胞增殖、细胞周期等生物学功能[4]。Liu等人发现活化的AKt还能磷酸化细胞周期调控因子p27，促进细胞增殖。Beclin-1是哺乳动物中自噬基因ATG6的同源基因，在肿瘤自噬调控细胞内环境稳态中伴有重要角色。Beclin-1主要与VPS34、VPS15、UVRAG形成复合物发挥作用，调节肿瘤细胞自噬[5]。ATP/AMP、激素、MAP激酶及Ca亦参与自噬调控[6]

三、细胞自噬与肿瘤的关系据目前研究表明，自噬在肿瘤的发生、发展及肿瘤转移方面的作用的作用是双重性的。自噬作用是促进或者抑制肿瘤可能与肿瘤的发生、发展阶段及自身基因不同而表现不同作用[7]。自噬对肿瘤的促进作用：自噬作用是细胞分解自身蛋白及细胞器维持细胞稳态的过程。在肿瘤的生长阶段，由于肿瘤缺乏足够的的血管来滋养，自噬使肿瘤在营养缺乏及低氧的环境中生长。因此，在实体肿瘤低血供区域中可见自噬作用增强，这也许是肿瘤通过自噬作用得以生存，逃避细胞凋亡的方式。自噬基因Beclin-1可以与Bcl-2结合来抑制细胞的凋亡[8]。；自噬对肿瘤的抑制作用：自噬作用对肿瘤的抑制作用原因在于自噬受到抑制或自噬缺陷可导致细胞需分解的大分子及细胞器积累，细胞处于不稳定状态，进一步诱导DNA受损及染色体稳定性下降[9]。目前研究证实，相关的自噬抑制剂的使用可以提高化疗药物的疗效及放疗敏感性。

四、自噬在食管癌治疗中的临床应用研究据报道食管癌在放疗、化疗及靶向药物应用方面与自噬密切关联[10]。3-MA是腺嘌呤甲基化的一种衍生物，常被广泛用作自噬抑制剂，它可以阻断PI3K信号通路发挥作用[11]。在食管癌化疗中使用3-MA抑制食管癌细胞自噬作用后发现，食管癌对顺铂药物敏感性增强，促进肿瘤细胞的凋亡，提高化疗效果[12]。提高放疗的敏感性是目前食管癌放疗的热点。自噬作用增强可加强肿瘤的DNA修复能力。自噬抑制剂氯喹可以提高食管鳞癌细胞TE-1的放疗明感性[13]。。自噬相关抑制剂同样用于与靶向药物联合抗肿瘤。自噬抑制剂CQ被用于吉非替尼及顺铂联合抗肿瘤，减少靶向药物的抗药性[14]。

五、结束语及展望食管癌是常见、多发的一种消化道肿瘤。化疗及放疗敏感性降低仍是影响食管癌治疗效果的重要因素。自噬相关的调控剂及可以联合化疗、放疗等治疗手段提高食管癌治疗的效果。通过合理的对自噬的调控有望成为食管癌治疗新方向。

参考文献：

[1]BrayF.Globalcancerstatistics[J].CaACancerJournalforClinicians，2015，65（2）：87-108.

[2]MathewR，KarantzawadsworthV，WhiteE.Roleofautophagyincancer.[J].NatureReviewsCancer，2007，7（12）：961-967.

[3]GlickD，BarthS，MacleodKF.Autophagy：cellularandmolecularmechanisms?[J].JournalofPathology，2010，221（1）：3-12.

[4]KlionskyDJ.Themolecularmachineryofautophagy：unansweredquestions[J].JournalofCellScience，2005，118（Pt1）：7-18.

[5]MeijerAJ，CodognoP.Regulationandroleofautophagyinmammaliancells[J].InternationalJournalofBiochemistry&CellBiology，2004，36（12）：2445-2462.

[6]MaiuriMC，ZalckvarE，KimchiA，etal.MaiuriMC，ZalckvarE，KimchiA，KroemerSelf-eatingandself-killing：crosstalkbetweenautophagyandapoptosis.[J]NatRevMolCellBiol8（9）：741-752.

[7]LevineB，KroemerG.Autophagyinthepathogenesisofdisease.[J].Cell，2008，132（1）：27-42.

[8]ChipukJE，MoldoveanuT，LlambiF，etal.TheBCL-2familyreunion[J].MolCell，2010，37（3）：299-310

[9]ChenN，KarantzaV.Autophagyasatherapeutictargetincancer.[J].CancerBiology&Therapy，2011，11（2）：157–168.

[10]SuiX，ChenR，WangZ，etal.Autophagyandchemotherapyresistance：apromisingtherapeutictargetforcancertreatment[J].CellDeath&Disease，2013，4（10）：e838

[12]ShengY，SunB，GuoWT，etal.3-Methyladenineinducescelldeathanditsinteractionwithchemotherapeuticdrugsisindependentofautophagy.[J].Biochemical&BiophysicalResearchCommunications，2013，432（1）：5-9.

[10]ZhangL，ZhangJ，ChenL，etal.Autophagyinhumanskinsquamouscellcarcinoma：Inhibitionby3-MAenhancestheeffectof5-FU-inducedchemotherapysensitivity.[J].OncologyReports，2015，34（6）.138-145

[13]ZengX，KinsellaTJ.ImpactofAutophagyonChemotherapyandRadiotherapyMediatedTumorCytotoxicity：“ToLiveornottoLive”[J].FrontiersinOncology，2011，1（1）：25-30.

[14]LiuJT，LiWC，GaoS，etal.AutophagyInhibitionOvercomestheAntagonisticEffectBetweenGefitinibandCisplatininEpidermalGrowthFactorReceptorMutantNon-Small-CellLungCancerCells.[J].ClinicalLungCancer，2015，16（5）：e55-e66.