雷公藤的临床应用及其毒性作用

雷公藤的临床应用及其毒性作用

吴增利

吴增利(河南省商丘市第一人民医院476100)

雷公藤为卫矛科植物,又名黄藤、黄藤木、断肠草等，是一种常见的有毒蜜源植物，作为中国传统医学中一种常用中草药,功效为祛风除湿,活血通络化瘀,消肿止痛,杀虫解毒。临床应用十分广泛，雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节及抗生育等作用,涉及内分泌系统、呼吸系统、皮肤科、眼科、妇科及其他领域[1]，但时有毒副反应发生,据临床观察,雷公藤的毒副作用发生率为58.1%,主要为生殖、内分泌系统和消化系统损害,其次为血液系统和皮肤粘膜损害,其中最突出的是对生殖系统的毒性作用。因此雷公藤在许多领域的应用受到限制。现对雷公藤的临床应用及其毒性作用综述如下。

1、雷公藤的成分及分类

从雷公藤中提取出的化学成分有70余种,主要成分为生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜类及糖。以二萜内脂类为主要活性成分。根据雷公藤化学成分的医药作用,大致可分为以下几类：具有抗肿瘤活性的有雷公藤甲素、雷公藤乙素及雷公藤酮；具有免疫活性的有雷公藤三萜酸A、雷公藤三萜酸C、雷公藤红、雷公藤碱、雷公藤宁碱、雷公藤春碱；具有抗生育成分的有L-表儿茶酸、雷公藤氯内酯醇；具有抗炎作用的有雷公藤内酯；具有抗白血病作用的有雷公藤内脂和雷公藤内酯二醇；具有抗菌作用的有雷公藤红等等。临床常用的雷公藤制剂有汤剂、雷公藤片和雷公藤多苷片、雷公藤浸膏片等多种剂型。

2、雷公藤的临床应用

2.1在肾脏病领域的应用

1980年黎磊石首次发现雷公藤治疗肾炎的作用,经动物实验及临床验证,明确其治疗范围与皮质激素相似,但没有激素的副反应,其机理为①有良好的抗炎作用及较强的免疫抑制效应；②抑制血管内皮细胞生长因子的生存与分泌,降低肾小球滤过膜的通透性；③改变肾小球基底膜的电荷状态,维持滤过膜电荷屏障完整性；④降低肾脏合成血栓素A2水平。胡国华[2]在小儿原发性和继发性肾病综合征治疗中选择4年间经肾活检确定病理类型的病人,口服雷公藤多苷片治疗,结果30例中,得到缓解14例,改善12例,有效共26例,30例中,仅有个别轻度消化道症状,少数病人治疗初期血清谷丙转氨酶轻度上升，继续治疗后恢复。雷公藤能抑制T细胞的活性,抑制L-2的基因转录，也可用于肾移植术后急性排斥反应。

2.2在风湿免疫病领域的应用

雷公藤不仅是一种免疫抑制剂,还具有双向免疫调节作用。小剂量能增加自然杀伤细胞的细胞毒活性,纠正T细胞亚群分布上的紊乱，调整免疫反应，是效果很好的抗风湿药。罗名圉等[3]用雷公藤治疗老年性类风湿性关节炎，结果表明,55例近期总有效率达98%,作为皮质激素的良好替代药物，且短期使用雷公藤治疗类风湿关节炎副反应轻微,是安全有效的。雷公藤在治疗系统性红斑狼疮的临床经验总结具有以下优势：①轻、中型SLE可以单独应用雷公藤治疗；中、重型SLE可以与激素合用,可提高临床疗效；经临床分组研究观察,激素与雷公藤结合组疗效优于单纯激素和雷公藤组,经统计学分析差异有显著性;②可较好地消除患者的临床症状及改善内脏功能,如发热,关节酸痛,手足心烦热,腰酸腿痛,头昏耳鸣及肝肾功能等;③可相对减轻激素及免疫抑制剂引起的不良反应,减少激素或免疫抑制剂的用量和维持量。雷公藤还可以治疗多发性硬化症,可调节免疫功能,使血清免疫复合物下降，改善临床症状。

2.4在内分泌疾病领域的应用

雷公藤多甙片治疗亚急性甲状腺炎效果满意,并可减少其他用药剂量及副反应，牟丽平[4]观察雷公藤片与泼尼松佐治慢性淋巴细胞性甲状腺炎的临床疗效,两组治疗前后血FT3、FT4、促甲状腺素(TSH)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)及甲状腺大小变化，结果:两组治疗前后血FT3、FT4和TSH无明显变化。TGAb、TPOAb及甲状腺大小两组间无显著对比性,副反应明显减低。

2.5在呼吸疾病领域的应用

近几年,临床应用雷公藤治疗哮喘也取得了良好效果。官杰等[5]给患者服用雷公藤多苷片治疗支气管哮喘,结果雷公藤多苷与激素联合应用临床效果与单独应用两药相似,但剂量均减少一半,从远期效果看剂量小,雷公藤与强的松在药理作用上存在着互补性,副反应发生少。欧阳金生[6]对慢性阻塞性肺疾病者,在抗感染、氨茶碱、β2受体激动剂、皮质激素的基础上,联用雷公藤多甙片治疗慢性喘息型支气管炎11例，观察到雷公藤多甙片可减少激素用量,所有病例未出现该药的副反应。雷公藤对金黄色葡萄球菌、G—菌、真菌均有抑制作用，另外,雷公藤在对急性肺损伤的防治方面也有不俗的表现。

3、雷公藤的毒副作用

3.1对肝脏的损害:韦登明[7]对雷公藤及其单体的毒理病理学研究发现:雷公藤急性中毒对肝细胞有轻度毒性作用,有时可见肝细胞轻度脂肪变性,偶见灶性坏死。亚慢性毒性实验病理学研究发现,低剂量的雷公藤醋酸乙酯提取物对肝实质细胞无明显病理损害。若出现黄疸、肝功能异常，及时停用雷公藤药物,予以常规护肝、退黄等治疗,症状在7～14天消失,肝功能复原时间为14～26天。

3.2对肾脏的损害:雷公藤制剂可引起肾损害,临床上表现为急性肾功能衰竭。国内曾报道5例急性雷公藤中毒的尸检资料中均出现中毒性肾小管坏死,甚至多发性肾乳头坏死,属于急性肾衰。孙蓉等[8]将雷公藤对大鼠肾毒性作了研究,发现雷公藤高、低剂量组对大鼠肾脏造成不同程度的肾脏形态学改变,主要是高剂量组皮质肾小管内有大量的均匀红染物质,肾小管上皮可见浊肿,间质内淋巴细胞增多、血管扩张、部分肾小球囊扩张、毛细血管球缺血。低剂量组的管腔内红染物质明显少于高剂量组,肾小管上皮浊肿及其他病变也不明显。

3.3对生殖系统的损害:长期使用雷公藤制剂会导致男性不育和女性闭经，故雷公藤制剂的毒性对生殖系统的损害最为严重。动物实验显示雷公藤对睾丸生殖上皮有损害作用,但其低剂量作用是可逆的。吴建元等[9]就雷公藤片对小鼠睾丸组织的毒性作用做了专门研究，雷公藤片长期毒性实验表明,用药组小鼠附睾精子畸形率显著提高,精子头尾分离、无钩、颈尾弯曲、无定形现象显著增多。光学显微镜检查发现,给药组小鼠睾丸组织生精小管内初级精母细胞和精子明显减少,精原细胞和支持细胞也有所减少。管腔内可见蜕变脱落的生精细胞,尤其是圆形精子细胞较为多见,少数管腔内可见多核巨细胞,并出现严重的生精上皮细胞排列紊乱。并可显著抑制核转录因子NFkB的表达。雷公藤对睾丸的影响可能是导致不育的原因之一。

3.3对血液及免疫系统的损害：雷公藤煎剂临床应用中，可引起患者白细胞及血小板减少,停药后可恢复。动物实验发现，雷公藤及其制剂在小剂量时均可引起实验动物白细胞减少，大剂量可引起白细胞及红细胞减少,尸检病理检查可发现骨髓抑制。雷公藤甲素对人体外周血淋巴细胞的毒理学研究发现，中剂量雷公藤甲素可引起混合培养的淋巴细胞数目减少。B淋巴细胞和T4淋巴细胞对甲素毒性作用较为敏感。林建峰[10]发现雷公藤内酯醇能诱导血栓性浅静脉炎，同时炎症反应又导致血小板、白细胞和纤维蛋白沉积而形成血栓。说明雷公藤内酯醇对细胞具有毒性。黄光照等[7]在雷公藤毒理病理学研究中指出：雷公藤及其制剂所致大鼠急性中毒实验可见免疫器官中淋巴组织受损表现,大鼠淋巴器官萎缩和淋巴组织内淋巴细胞坏死，数目减少，淋巴细胞坏死以脾小结、脾索等B淋巴细胞分布区域最明显，也可累及脾动脉周围淋巴鞘、胸腺等T淋巴细胞分布区域。这种损害与免疫功能的抑制呈平行关系。

4、讨论

雷公藤是效果明显的单味中药,含有多种有效的活性成分,临床作用多样,具有其他很多药物无可比拟的临床作用,同时又有许多毒性成分,限制了药物的应用，但对于维持治疗,或作为诱导治疗的辅助药物,雷公藤都不失为一种疗效肯定、副作用、适应症广的免疫抑制剂，雷公藤的毒性多数是可逆的,停药后可恢复,故而对于雷公藤制剂的减毒增效研究非常重要。利用多种治疗手段结合、中药复方配伍、改变剂型或改变给药途径及结合现代生物技术对降低雷公藤制剂的毒副作用有广阔前景。

参考文献

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[2]胡国华.雷公藤多苷片对小儿肾性蛋白尿的影响[J].中国临床药理学与治疗学,2003,3:336.

[3]罗名圉,罗晓,李杰帆.雷公藤治疗老年性类风湿性关节炎临床实验研究[J].武汉冶金科技大学学报(自然科学版),1999,9(22):309.

[4]牟丽平.雷公藤片佐治慢性淋巴细胞性甲状腺炎25例[J].蚌埠医学院学报,2000,4:254.

[5]官杰,孙艳,王琪.雷公藤多苷与激素联合应用对哮喘病人血清中L5的影响[J].中国基层医药,2002,7:611.

[6]欧阳金生.雷公藤多甙治疗慢性喘息型支气管炎临床观察[J].临床荟萃,2001,12:1034.

[7]韦登明,黄光照.雷公藤及其单体的药理和毒理病理学研究进展.中药材,2003,26(12):894-897.

[8]孙蓉,吴旭东,刘建伟,等.雷公藤、关木通、益母草对大鼠肾毒性的比较研究.中药药理与临床,2005,21(2):26-28.

[9]吴建元,肖玉玲,丁虹,等.雷公藤片对小鼠睾丸组织的毒性作用及其分子机制研究.中药材,2005,28(3):207-210.

[10]林建峰,朱惠,郑幼兰,等.雷公藤内酯醇诱导的血栓性浅静脉炎.海峡药学,2001,13(3):35-37.