镇咳新药左羟丙哌嗪合成工艺研究

镇咳新药左羟丙哌嗪合成工艺研究

师乐男

师乐男(哈药集团制药六厂150056)

【中图分类号】R943【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）09-0134-01

【摘要】苯胺和二乙醇胺在浓盐酸催化下，缩合制备的1-苯基哌嗪与以D—甘露醇为起始原料，经5步反应生成的（R）—对甲苯磺酸-1-甘油酯合成左羟丙哌嗪。

【关键词】镇咳药1-苯基哌嗪左羟丙哌嗪合成

左羟丙哌嗪可供幼儿使用，与成年人用药相比，儿科用药所占市场份额虽然有限，随着各国对妇儿保健越来越重视，儿科用药市场也会得到迅速发展。

1、实验仪器与试剂

IR用NiciletImpact410红外光谱仪测定（KBr压片）；HP-1100型质谱仪；日本岛津Lc-6A型高效液相色谱仪；熔点用毛细管法测定；SXJQ-1型搅拌器；苯胺(天津市亿鑫腾龙化工有限公司)；二乙醇胺（济南泰瑞达药化有限公司）；D-甘露醇(济南乐奇化工有限公司)；甲酰胺(天津市华峰化工有限公司)；对甲苯磺酰氯(济南乐奇化工有限公司)；硼氢化钾（北京市庆盛达化工技术有限公司）

2、实验方法

2.1合成路线

以D-甘露醇为起始原料经过缩酮化、氧化、还原、磺酰化、水解等反应合成左羟丙哌嗪。

2.2实验步骤

2.2.1中间体—1-苯基哌嗪（Ⅷ）的合成

在250ml三颈瓶中加入苯胺93g，二乙醇胺100g，加入浓盐酸调PH=7,

加热回流6小时。停止反应，冷却，加入50%氢氧化钠溶液适量，分层，分出有机层，收集（124-132℃/-0.096MPa）的馏分得浅黄色油状液体。称重为114g（70.4%）[10]。

2.2.2中间体—1，2；5，6—二异亚丙基—D—甘露醇（Ⅲ）的合成

在250三颈瓶中，加入无水氯化锌50g丙酮300ml,搅拌，于25℃分别加入36.4mlD—甘露醇,和150ml饱和食盐水,搅拌2小时，转移至分液漏斗，用氯仿提取三次（200ml、100ml、100ml），合并有机层，加氨水200ml，搅拌，分出有机层，水洗至中性，加无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂，残液冷却后析出白色固体，冷冻后抽滤，干燥，得粗品40.6g（76.9%）mp：118～122℃（文献[5、11]mp：119℃）。

3、S—1，2—异丙叉甘油（Ⅴ）的合成

在500ml三颈瓶中加入上步反应产品30g，甲醇40ml，搅拌溶解，冰水浴下，滴加30g高碘酸钠溶于180ml水的溶液，控制反应温度不超过15℃。滴加完毕，继续搅拌2小时，加甲醇180ml，用氢氧化钾溶液调PH值为8，冷却至10℃左右过滤，滤液中加入硼氢化钾6.0g，搅拌30分钟。过滤，滤液用氯仿提取（100ml*3），合并有机层，减压蒸馏。收集77～79℃/（-0.096Mpa）的馏分，得产品21.5g（70.5%）测旋光度【=15.2°（c=0.01,EtOH）】[11]。

4、中间体—S—1，2—异丙叉—3—对甲苯磺酸甘油（Ⅵ）的合成

在250ml三颈瓶中，加入上步反应产品20g，甲酰胺50ml，冰盐浴保持反应温度在0℃以下，搅拌下分别加入38g对甲苯磺酰氯（5～6分钟加一次，约一小时加完）。加完后，保持温度反应5小时，冷冻过夜，反应液倾入200ml水中，用乙醚提取，合并有机层，水洗至中性，用无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸出溶剂，得粗品32.5g（75.1%），可直接用于下步反应。

5、中间体—R—对甲苯磺酸—1—甘油酯（Ⅶ）的合成

在250ml的圆底烧瓶中加入上步产品20g，丙酮60ml，搅拌溶解，加入1mol/L盐酸40ml，在60℃水浴中搅拌1小时，减压蒸出丙酮，残液用氯仿提取（50ml*4），合并有机层，冷却析出粗品，用乙醚为溶剂重结晶，得白色固体，干燥后称重16g(93%)。mp：58～60℃，【=-9.9°（c=0.01，EtOH）】[11]。

6、左羟丙哌嗪（Ⅰ）的合成

在100ml的圆底烧瓶中加入上步产品10.4g，1-苯基哌嗪14.2g，甲苯50ml，加热回流6小时。合并有机层，滤液浓缩至干，加入乙醚30ml，冷却析晶，抽滤，得左羟丙哌嗪粗品，用丙酮重结晶（4ml/g），活性炭脱色，趁热抽滤，冷却析晶，抽滤，得精品6.4g（64.1%），mp：99～101℃，【=-10.5°（c=0.01，EtOH）】[11]。IR、1HNMR和MS与结构相符。

7、结果与讨论

采用甲酰胺作溶剂，不但降低了生产成本，且对员工身体危害性大大减小，后处理容易，减小了环境污染，使整条工艺绿色化，更加适合工业化生产。

参考文献

[1]GianiR,MarinoneE,MelilloGetal.Arzneim-Forsch.1988；38(8):1139.

[2]吉庆刚等，重庆大学学报，自然科学版，2002；25（3）:89-90.

[3]熊俊如，张淑琼等，四川大学学报，自然科学版，2007；24（2）:174-176.