对药物制剂的配伍变化与相互作用的临床研究

对药物制剂的配伍变化与相互作用的临床研究

王华

王华(新疆库尔勒市第二人民医院药剂科841001）

【摘要】目的根据药物和制剂成分的药理作用和理化性质，合理设计处方。方法针对不同病人的症状和病情，采用联合用药的方式。结果当药物配伍使用时，由于它们的物理、化学和药理的性质不尽相同，必然会发生相互影响，出现各种各样的配伍变化。结论保证用药的安全性和有效性，防止医疗及生产质量事故的发生。

【关键词】配伍变化相互作用

在药物制剂的临床应用中，药物配伍使用时的影响因素极其复杂，不仅要考虑药物本身的性质，而且要考虑药物制剂中加入的附加剂，他们之间或它们与配伍药物之间都可能出现配伍变化。预先了解可能发生的配伍变化并探讨其产生的原因和正确的处理方法确保临床用药安全有效。

1对象与方法

1.1研究对象2009年1月-2011年10月我院收治的各科室患者289例，其中内科109例（37.7%）、外科68例（23.5%）、妇科42例（14.5%）、门诊70例（24.2%）。

1.2方法将两种以上的药物配伍使用，尤其在恶性肿瘤、结核病及混合感染的治疗中常采用联合（配伍）用药的方案，在高血压及心功能不全的治疗中也常需要选择2-3种药物联合（配伍）应用。

2结果

2.1期望所配伍的药物产生协同作用，达到更好的治疗效果，如复方乙酰水杨酸片、复方降压片等在临床上已达到了增强疗效的目的。

2.2减少或延缓耐药性的发生，如磺胺药与甲氧苄氨嘧啶配伍联用，阿莫西林与克拉维酸配伍联用。

2.3利用药物间的拮抗作用以克服某些药物的毒副作用，如用吗啡镇痛时常配伍阿托品，以消除吗啡对呼吸中枢的抑制作用及对胆道、输尿管及支气管平滑肌的兴奋作用。

2.4为了预防或治疗合并症而配伍其他药物。

3讨论

研究药物配伍变化从所引起的后果来看，也可分为绝对不能配伍的（配伍禁忌）和非绝对不能配伍的两种类型。在这里，我们从物理、化学、药理以及相互作用等方面，将其分为物理的配伍变化、化学的配伍变化、药理的配伍变化和药物相互作用等四种类型分别加以介绍。

3.1物理的配伍变化

几种药物相互配合时，常常可能发生分散状态或其它物理性质的改变，造成药物制剂不符合质量标准或医疗的要求，常见的配伍变化有：

3.1.1析出沉淀或分层某些溶剂性质不同的制剂相互配合使用时，常因药物在混合后的溶液体系中的溶解度较小而析出沉淀。例如，酊剂、醑剂等是以乙醇为溶剂的，若与某些药物的水溶液配合作用，其中的有效成分可能析出沉淀；反之，在含粘液质、蛋白质较多的水溶液中，若加入多量的醇也会产生沉淀；某些药物的饱和溶液中加入其它物质时，可能发生分层或沉淀（例如在芳香水中加入一定量的盐可使挥发油分离出来）。

3.1.2潮解、液化和结块与吸湿性很强的药物或制剂如干浸膏、冲剂、乳酶生、干酵母、胃蛋白酶、无机溴化物等配伍时，在制备、应用或贮存中可发生潮解与液化，其原因有：（1）混合物的临界相对湿度下降而吸湿；（2）形成低共熔混合物，如牙科常用的消毒剂、止痛剂系利用苯酚与樟脑或苯酚、麝香草酚与薄荷脑的共熔作用而制成液体滴牙剂。

散剂、颗粒剂由于药物吸湿后又逐渐干燥而结块。结块表明制剂变质，可能导致药物分解失效。

3.1.3分散状态或粒经变化乳剂、混悬剂中分散相的粒径可因与其它药物配伍，也可能因久贮而粒径变粗，或分散相聚结或凝聚而分层或析出，导致使用不便或分剂量不均匀，甚至使药物的生物利用度下降。

某些胶体溶液可因加入电解质或其它脱水剂使胶体分散状态破坏而产生沉淀。某些保护胶体，当加入浓度较高的亲水性物质如糖浆、乙醇或强电解质可使保护胶失去作用。吸附性较强的物质如活性炭、白陶土、碳酸钙等，与剂量较小的生物硷配伍时，能使后者吸附而在机体中释放不完全等，均属物理的配伍变化。

3.2化学的配伍变化

产生化学配伍变化的原因很复杂，可能由于氧化、还原、分解、水解、复分解、缩合、聚合等反应所产生。反应的后果可以观察到变色、混浊、沉淀、产气和发生爆炸等，另外疗效改变、产生毒副作用等观察不到的情况更应引起注意。

3.2.1变色药物制剂配伍引起氧化、还原、聚合、分解等反应时，可产生有色化合物或发生颜色变化。例如维生素C与烟酰胺即使干燥粉末混合也会产生橙红色。多巴胺注射液与碳酸氢钠注射液配伍后会逐渐变成粉红至紫色。含酚羟基的药物与铁盐相遇颜色变深。易氧化药物与PH值较高的药物配伍时，容易变色，这在分子结构中含有酚羟基的药物中较为常见。此外，变色现象也可发生在某些固体制剂的配伍，如碳酸氢钠或氧化镁粉末能使大黄粉末变为粉红色，氨苯硷或异烟肼与乳糖粉末混合变成黄色，这种变色现象在光照射、高温、高湿环境中反应更快。

3.2.2混浊和沉淀液体剂型配伍应用时，若配伍不当，可能发生混浊或沉淀。

(1）PH改变产生沉淀由难溶性硷或难溶性酸制成的可溶性盐，它们的水溶液常因PH值的改变而析出沉淀，如水杨酸钠或苯巴比妥钠的水溶液遇酸或酸性药物后，会析出水杨酸或巴比妥酸。生物硷可溶性盐的水溶液遇硷或硷性药物后，则会析出难溶性硷沉淀。

(2）水解产生沉淀如苯巴比妥钠溶液因水解反应能产生无效的苯乙基乙酰脲沉淀。硫酸锌在中性或弱硷性溶液中，易水解生成氢氧化锌沉淀。故硫酸锌滴眼剂中，常加入少量硼酸使溶液呈现弱酸性，以防止硫酸锌水解。

(3）生物硷盐溶液的沉淀大多数生物咸盐的溶液，当与鞣酸、碘、碘化钾、溴化钾或乌洛托品等相遇时，能产生沉淀。黄连素和黄芩苷在溶液中能产生难溶性沉淀。

(4）复分解产生沉淀无机药物之间可由复分解而产生沉淀。如硫酸镁溶液遇可溶性钙盐、碳酸氢钠或某些硷性较强的溶液时，均能产生沉淀。又如硝酸银遇含氯化物的水溶液时即产生沉淀。

3.2.3产气药物配伍时，偶尔会遇到产气的现象。如溴化铵、氯化铵或乌洛托品与强硷性药物配伍，溴化铵和利尿药配伍时，可分解产生氨气。乌洛托品与酸类或酸性药物配伍能分解产生甲醛。

有些药物配伍后产生气体属于正常现象。如含漱用的复方硼酸钠溶液、硷性芳香溶液，在配制时产生二氧化碳是正常的。又如泡腾散剂、泡腾片在服用时，却是利用其所产生的二氧化碳。

3.2.4分解破坏、疗效下降许多药物在固体状态或溶液中加入一定的稳定剂时，处于较无毒的状态，但当与一些药物制剂配伍后，原来的条件如PH、离子强度、溶剂等发生变化而变得不稳定。如维生素B12与维生素C混合制成溶液时，维生素B12的效价显著降低。乳酸环丙沙星与甲硝唑混合不久，甲硝唑浓度降为90%。又如红枚素乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合（PH为4.5）6小时效价降低约12%，如与一些药物配合后PH下降至4.0左右，则6小时会失效50%以上（25℃）。这种情况往往肉眼观察不到，带来的危害更严重，所以更应引起注意。

3.2.5发生爆炸大多数由强氧化剂与强还原剂配伍时引起。如以下药物混合研磨时，可能发生爆炸：氯化钾与硫、高锰酸钾与甘油、强氧化剂与蔗糖或葡萄糖等。又如碘与白降汞混合研磨能产生碘化氮，如有乙醇存在可引起爆炸。

3.3药理的配伍变化

药理的配伍变化也称为疗效的配伍变化，是指药物配伍使用后，它们的体内过程相互影响，造成药理作用的性质、强度、副作用、毒性等的变化。

3.4药物相互作用

由于配伍合用药物的机会激增，临床上药物相互作用的发生率也在升高。药物相互作用是指药物的药效受到配伍应用的药物（或事先事后应用的其它药物），内源性物质、附加剂、食物等影响而发生变化的现象。这里的变化不仅包括疗效的性质、强度、持续时间、副作用、毒性的改变，而且包括对临床和检验、体液药物浓度测定等的干扰；不仅仅限于用药过程中，也包括发生于用药后某一时间内所发生的相互影响。

3.4.1吸收过程中的药物相互作用

(1）吸收部位药物之间的物理化学反应联合应用的药物口服进入胃肠道后，药物相互间或与机体内源性物质、食物的相互作用可能形成配合物、螯合物或复合物而影响吸收，如含钙、铝、镁及硅的抗酸药，含铁维生素制剂、硫糖铝等，可与四环素族抗生素形成络合物，妨碍四环素的吸收。

(2）胃肠道PH变化某些药物口服后能够改变胃肠道的PH，能够影响合用药物在胃肠道的溶解性，离子化程度等，进而影响药物吸收。如麦角胺生物硷口服进入小肠后，由于PH变化而沉淀，因而口服无效，但若与咖啡因同时服用可形成溶解性的、可吸收的复合物。

(3）胃排空速率与肠蠕动胃排空速率会影响药物吸收速度和程度，因此能促进或抑制胃排空速率的药物能影响另一药物的吸收。

3.4.2分布过程中的药物相互作用

药物吸收进入机体后，可与血浆和组织中的蛋白质结合而暂时失去生物活性，体内结合型与游离型之间处于动态平衡。对于血浆蛋白结合率很高的药物，药物与蛋白结合常可因发生竞争性作用而导致分布容积、半衰期、肾清除率、受体结合率等一系列变化，以致发生药效与毒副作用的改变。如甲苯磺丁脲蛋白结合物能被结合能力更强的磺胺苯吡唑所置换，从而引起低血糖休克。

3.4.3代谢过程中的药物相互作用

(1）酶促作用某一药物可使另一种药物的代谢酶活性增强，致使后者消除加快、药效降低，如巴比妥类药物能降低口服抗凝剂（如双香豆素类）的作用，就是由于巴比妥类诱发增强了肝药酶对抗凝剂的代谢活性，使之消除加快。

(2）酶抑作用。与上述情况相反，有些药物能抑制某些药物的代谢酶活性，使代谢作用减慢，因而使这些药物的药理作用增强或毒性增加。如双香豆素能抑制甲苯磺丁脲在肝脏内的羟基化反应酶的作用，使甲苯磺丁脲在体内滞留时间延长，血中药物浓度升高。

3.4.4排泄过程中的药物相互作用

药物一般以原形或代谢物通过肾脏、肝胆系统、呼吸系统及皮肤汗腺分泌等途径排出体外，其中以肾脏排泄为主。有些药物配伍时会相互反应而影响排泄。如含有氨基的异烟肼与含有醛基的维生素B6合用，可发生缩合反应加速维生素B6在尿中的排泄，造成维生素B6缺乏症。

根据以上临床疗效观察的结果，在实践中掌握了一般的处理原则，在了解大夫的用药意图后，发挥制剂应有的疗效，保证用药安全。