cTnT-hs、CK、CK-MB评价乳腺癌患者术后化疗药物的心肌毒性

cTnT-hs、CK、CK-MB评价乳腺癌患者术后化疗药物的心肌毒性

杨晓芳杨宇杨伟通讯作者周友全

云南省肿瘤医院检验科云南昆明650118

摘要：目的：探讨cTnT-hs、CK、CK-MB评价乳腺癌患者术后化疗药物的心肌毒性。方法：检测云南省肿瘤医院114例乳腺癌术后化疗患者化疗前、化疗四周期后、化疗八周期后的血清cTnT-hs、CK、CK-MB值的变化，比较研究来判断乳腺癌化疗对心肌损伤生化标志物的影响以及三种不同化疗方案对心肌损伤程度的区别，筛选评价乳腺癌患者术后化疗药物心肌毒性监测的最佳指标。结果：乳腺癌术后化疗患者血清cTnT-hs、CK、CK-MB均较化疗前明显升高（P<0.05），且随化疗剂量的累积，CK-MB变化不明显，cTnT-hs、CK有明显变化。但三项指标均未超过正常参考范围。不同化疗方案所致cTnT-hs、CK、CK-MB的变化无明显差异（P>0.05）。结论：cTnT-hs、CK、CK-MB可以用来监测化疗后患者的心肌损伤，但是是在正常参考范围内的监测。三种不同的化疗方案对于心肌损伤的程度无明显不同。

关键词：乳腺癌；心肌毒性；cTnT-hs；CK；CK-MB

ThemyocardialtoxicityofcTnT-hs，CKandCK-MBtoevaluatethepostoperativechemotherapydrugsinpatientswithbreastcancer.

YANGXiao-fang，YANGYu，YANGWeiCommunicationauthor，ZHOUYou-quan

（DepartmentofClinicalLaboratory，TumorHospitalofYunnanProvince，Kunming，Yunnan650118，China）

Abstract：ObjectivesTodiscussesthemyocardialtoxicityofcTnT-hs，CKandCK-MBtoevaluatethepostoperativechemotherapydrugsinpatientswithbreastcancer.MethodsDetectionoftumorhospitalofyunnanprovince，114casesofpostoperativechemotherapyinpatientswithbreastcancerbeforeandafterfourcycles，eightcyclesofchemotherapycTnT-hs，CK，CK-MBvaluechange，comparativestudytojudgethebreastcancerchemotherapyeffectonbiochemicalmarkersofmyocardialinjuryandthreedifferentchemotherapyregimensonmyocardialdamagedegreeofdistinction，screeningassessmentofpostoperativechemotherapydruginpatientswithbreastcancerthebestindicatorofmyocardialtoxicitymonitoring.ResultsTheconcentrationofcTnT-hs，CKandCK-MBweresignificationhigherthanbeforetreatmentinpostoperativechemotherapyofbreastcancerpatients（P<0.05），andwiththeaccumulationofchemotherapydoses，TherewasnoobviouschangeinCK-MB，andtherewasasignificantchangeinCKandcTnT-hs.Butthreeindicatorsarenothigherthannormalreferencerange.TherearenosignificantdifferencesinthechangesofthecTnT-hs，CKandCK-MBindifferentchemotherapyregimens（P>0.05）.ConclusionsCTnT-hs，CK，CK-MBcanbeusedtomonitorthemyocardialinjuryofpatientsafterchemotherapy，butitismonitoredwithinnormalreferencerange.Threedifferentchemotherapyregimenshavenoobviousdifferenceinthedegreeofmyocardialinjury.

Keywordsbreastcancer；cardiactoxicity；cTnT-hs；CK；CK-MB

乳腺癌现已成为导致女性癌症死亡的首要原因。乳腺癌综合治疗包括手术、化学治疗（化疗）、放射治疗（放疗）、内分泌及靶向治疗等，其中化疗占有重要地位。蒽环类药物作为乳腺癌患者化疗药物的基石，在乳腺癌患者的化学治疗中有广泛的应用。但是研究发现，蒽环类药物在有治疗作用的同时即使低剂量蒽环类药物也可引起心脏毒性，并且，对心脏的器质性损害从第一次应用时就有可能出现[1-2]。血液中生化标志物的测定是反映心肌损伤的重要手段之一，因此，筛选乳腺癌患者化疗后早期心脏功能和结构改变的敏感指标，及时干预，最大限度减少化疗导致的严重心脏毒性，具有重要的临床意义[3]。cTnT-hs、CK、CK-MB为临床常用的心肌酶谱，但是关于三者联合检测在评价乳腺癌术后化疗药物所致心肌毒性中的监测报道不多。本研究通过检测114例乳腺癌术后化疗患者血清cTnT-hs、CK、CK-MB的浓度，比较化疗前、化疗四周期后、化疗八周期后的变化，探讨检测血清cTnT-hs、CK、CK-MB在乳腺癌患者术后化疗所致心肌损伤评价中的临床意义。

1材料与方法

1.1研究对象

选取云南省肿瘤医院自2014年1月1日至2017年3月30日共114例乳腺癌住院患者为研究对象。入选病例均为女性，年龄在26-67岁，均数±标准差为48.65±8.77。各年龄间差异无统计学意义。

1.1.1入选标准

均为乳腺癌手术后住院患者，有完善的病例资料。均有明确的病理诊断，以往未接受过化疗和（或）纵隔放疗。化疗前所有患者均未查出有严重的心、肺、肝、肾等功能障碍。

1.1.2治疗方法

根据不同的化疗方案分为以下A、B、C三组：

A组：AC方案四周期（多柔比星60-90mg/m2，dl+环磷酰胺0.6-1.0g/m2，dl）及TXT方案四周期（多西他赛100-170mg/m2，dl），21d为一个治疗周期，共八个周期；

B组：EC方案四周期（表柔比星90-150mg/m2，dl+环磷酰胺0.6-1.0g/m2，dl）及TXT方案四周期（多西他赛100-170mg/m2，dl），21d为一个治疗周期，共八个周期；

C组：THP+CTX方案四周期（吡柔比星70-90mg/m2，dl+环磷酰胺0.6-1.0g/m2，dl）及TXT方案四周期（多西他赛100-170mg/m2，dl），21d为一个治疗周期，共八个周期。

患者在化疗前通过彩超对心脏功能进行评估，确保没有化疗禁忌的前提下进行。采用中心静脉导管输注药物。

1.2标本采集

研究对象化疗前标本为化疗前一天清晨抽静脉血5ml，于2h内送实验室。化疗四周期后、化疗八周期后标本分别为患者化疗后两周内清晨抽静脉血5ml，于2h内送实验室。

1.3仪器、试剂及方法

cTnT-hs检测仪器为罗氏CobasE170电化学发光自动免疫分析仪，采用德国罗氏诊断有限公司生产的超敏肌钙蛋白T检测试剂盒，严格按照试剂说明书操作，方法为电化学发光法。

CK及CK-MB检测仪器为罗氏Cobas702全自动模块生化分析仪，采用德国罗氏诊断有限公司生产的肌酸激酶及其同工酶检测试剂盒，严格按照试剂说明书操作，方法为连续监测法。

1.4统计学方法

所有数据采用SPSS19.0进行统计和分析，计量资料以均数±标准差（±s）的形式来表示，组间比较采用方差分析，两两比较采用配对t检验。以P<0.05提示有统计学差异。

2结果

2.1114例乳腺癌术后化疗患者化疗四周期后、化疗八周期后血清cTnT-hs、CK、CK-MB的变化情况见表1。化疗四周期后、化疗八周期后血清cTnT-hs、CK、CK-MB均较化疗前明显升高（P<0.05），且随化疗时间的延长，除了CK-MB外，八周期化疗后cTnT-hs、CK均比四周期化疗后明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。但化疗后三项指标的变化均在正常参考范围内。三项指标的参考范围分别是CK：24-195U/L，CK-MB<25U/L，cTnT-hs<14ng/L。

表1114例乳腺癌术后化疗患者血清cTnT-hs、CK、CK-MB测定结果的比较

3讨论

肌钙蛋白T被证明是具有高特异性和高敏感性的心肌特异标志物，在临床是诊断心肌损伤的良好指标[4-5]。国内学者研究认为，血清cTNT浓度与心肌损伤的程度呈正相关，相关系数为0.916（P<0.001）[6]。Dolci等发现患者在接受化疗后，血清cTNT早出现在心肌病临床症状3月前即可显示高效的诊断效能，其血清水平的增高不仅与疾病的严重程度有关，而且还预示着化疗后重大心脏事件的发生率与死亡率[7]。相比于心肌肌钙蛋白T的传统检测手段（cTNT）而言，高敏肌钙蛋白T（cTnT-hs）具有更高的检测灵敏度，最低检测浓度可以低至3ng/L，对于早期微小的心肌损伤能更早的发现，通过动态检测cTNT-hs对于预防乳腺癌化疗后造成的心肌损伤意义重大。但由于之前cTNT-hs的试剂盒还未被广泛运用于临床，所以其与乳腺癌之间关系的研究报道不多。本研究发现乳腺癌术后化疗患者血清cTnT-hs较化疗前明显升高，且随化疗剂量的累积，八周期后升高的更明显，但均未超过正常参考范围。

血清CK（肌酸激酶）是由M和B亚单位组成的二聚体，组成CK-MB、CK--BB、CK-MM三种同工酶，发生心脏事件后，血清中CK浓度迅速升高。HongPan等进行的一项关于乳腺癌与CK水平的涉及823名乳腺癌患者的大型病例对照研究中发现，乳腺癌患者血清中CK浓度低于乳腺良性患者，且与乳腺癌的分期、肿瘤大小呈负相关[8]。这告诉我们或许可以通过血清中CK水平评价乳腺癌的发展。本研究发现患者在化疗四周期后、化疗八周期后较化疗前CK都有增高趋势，且随化疗剂量的累积，八周期后升高的更明显。但CK水平的升高是化疗后心肌损伤的因素还是化疗后病情缓解导致CK水平的增高，还有待进一步验证。

CK-MB存在于心肌细胞中，当心肌细胞受损时，它们的浓度迅速提升，并且伴有长时间的升高过程，可以达到2-20倍[9]。国内学者观察cTnT和CK-MB在心肌损伤后含量变化及其诊断价值。采用兔纯性胸部创伤模型分别在伤前、伤后4h、8h和24h测定血清cTnT和CK-MB含量。结果在伤后4h，血清cTnT和CK-MB含量明显升高（P<0.01），持续至伤后24h。其中cTnT在伤后24h升高最为明显，CK-MB有所下降，但是仍然明显高于伤前（P<0.01），得出结论cTnT和CK-MB对心肌损伤的早期诊断均有意义[10]。本研究发现患者在化疗四周期后、化疗八周期后较化疗前CK-MB都有增高趋势，且差异具有统计学意义（P<0.05），但化疗四周期与化疗八周期比较无统计学意义（P>0.05）。

乳腺癌患者化疗后血清cTnT-hs、CK、CK-MB均较化疗前明显升高，差异具有统计学意义（P<0.05），说明化疗确实对患者有一定的心脏毒性；且随化疗时间的延长，除了CK-MB在四周期、八周期没有统计学意义外其他两项指标的升高均有统计学意义，说明随化疗剂量的累积，CK-MB变化不明显，cTnT-hs、CK有明显变化。但化疗后三项指标的变化均在正常参考范围内。原因可能为在常规剂量下使用，化疗周期不长，未达到较高的累积剂量，尚未出现明显的心脏毒性。对于CK-MB，化疗四周期与化疗八周期比较无统计学意义（P>0.05）。原因可能为化疗方案使用的不同，化疗前四周期与化疗后四周期采用的化疗方案对于心肌损伤程度有所差异，TXT方案四周期引起CK-MB的变化不明显。三组化疗方案中cTnT-hs、CK、CK-MB三项指标的差异无统计学意义（P>0.05），说明三种不同的化疗方案对于心肌损伤的程度无明显不同。

本次研究选取的患者所采用的化疗方案化疗前四周期都是蒽环类药物联合环磷酰胺，而后四周期为紫杉类药物。所以，对于cTnT-hs、CK，化疗前、化疗四周期、化疗八周期两两比较有意义，说明前四周期化疗方案与后四周期化疗方案对于心肌损伤程度有比较性，但不排除是由于化疗剂量的累积，且无法从本次研究中判断得出蒽环类药物与紫杉醇类药物哪种化疗药物的心脏毒性更大。

综上所述，本研究发现乳腺癌患者化疗后血清cTnT-hs、CK、CK-MB均较化疗前明显升高，且随化疗时间的延长，值也相应增大，但均未超过正常参考范围。不同化疗方案间对心肌的损伤程度无明显不同，cTnT-hs、CK、CK-MB可以用来监测化疗后患者的心肌损伤，但是是在正常参考范围内的监测。

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