高血压并糖尿病患者肾微循环功能障碍的干预研究

高血压并糖尿病患者肾微循环功能障碍的干预研究

俸明芳

恭城县人民医院心内科广西桂林542500

肾微循环功能障碍是指微动脉（10～150）X10-6m，毛细血管（（15～100）X10-6m）和微静脉（10～300）X10-6m。肾微循环呈球囊形网状结构。成人肾小球的毛细血管长度约13km，其内皮细胞呈扁平状被覆于毛细血管壁腔侧，与血流接触，容易受到压力和高灌注的影响。

针对肾微循环的研究方法分为静态研究和动态研究。静态研究主要是组织学及超微结构形态学，即通过制作肾皮质或肾髓质标本，利用显微镜、扫描电镜或透射电镜进行观察，局限性在于难以全面了解活体肾脏微血管及微血流动态变化和功能。动态研究是采用在活体或灌流肾中建立肾盂给水动物模型进行研究，局限性在于难以所得结果难以符合肾脏的生理状态。近年来主要通过对功能改变的角度来反映微血管病变。进行肾微循环功能障碍相关检测可发现在肌酐明显升高前的微血管病变。高血压和糖尿病最常见并发症是合并肾功能不全。而在发生肾功能不全之前首先出现肾微循环功能障碍。本文通过阐述高血压并糖尿病肾微循环功能障碍的临床特点以及早期检测的意义，进而阐述早期干预治疗的重要性。

一、肾微循环功能障碍检测指标

1、尿微量白蛋白（mALB）

实验研究发现[1]人肾小球内皮细胞能够产生多种细胞外基质，促进肾脏前部炎症发生，肾小球内皮细胞损伤是肾脏病变的始动因素之一。内皮功能的异常是导致尿微量白蛋白（mALB）出现的可能原因。mALB是肾小球滤过膜电荷选择性屏障损伤的重要标志蛋白质。不仅是肾脏早期损伤的表现而且是心血管事件的重要危险因素。

2、尿或血清β2微球蛋白（β2-MG）

β2微球蛋白（β2-MG）存在于除红细胞和胎盘滋养层细胞以外的所有有核细胞，尤其在淋巴细胞和单核细胞存在丰富。正常人体内β2-MG非常恒定，能自由通过肾小球滤过，99.9%由近端肾小管重吸收和降解。近端肾小管是处理β2-MG的唯一场所。β2-MG是肾小管性蛋白尿的诊断和鉴别诊断的指标之一。当肾小管重吸收功能障碍时，尿β2-MG浓度明显升高，为肾小管性蛋白尿，临床上考虑肾盂肾炎、抗生素相关的中毒性肾病、重金属中度引起的肾小管损伤。尿β2-MG显著升高还需要鉴别肾移植的排斥反应、高血压和/或糖尿病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、上尿路感染时肾损害。

3、血清胱抑素C（CysC）

血清胱抑素C（CysC）系非糖基化的碱性蛋白质，可由机体所有有核细胞产生，产生率恒定。循环中的CysC几乎完全经肾小球滤过，同时又被近曲小管重吸收并完全代谢。CysC血中浓度只由肾小球滤过率决定，炎性反应不会改变，受年龄、性别、病情影响小，而β2-MG、尿视黄醇结合蛋白、NAG有局限性，因此CysC是理想的内源性肾小球滤过率的指标。CysC检测已经成为肾功能损害诊断的一个重要指标。当引起肾损伤的原发性疾病患者CysC正常时，肾血流由于肾自身调节功能的存在而发生明显改变，尽管GFR未见异常，血肌酐和尿素氮也正常，但是尿中转铁蛋白、α1-微球蛋白（α1-m）、mALB均已经有不同程度的异常，提示肾功能早期损伤、特别是肾小管损伤已出现。随着病程的进一步发展，肾小球、肾小管及Scr等有关指标均出现非常明显的恶化。

二、高血压与肾微循环功能障碍

高血压早期肾损害是较为常见的高血压并发症，也是一种可逆的疾病。高血压对肾微循环的影响是相当复杂的，当肾微循环发生功能上或结构的改变，预示着肾微循环发生障碍。由于高血压早期肾损害缺乏典型的体征和临床症状，导致病情具有较大隐匿性。早期发现早期接受治疗很可能完全恢复肾脏功能，或减少高血压对肾脏的损害，降低β2-MG、mALB、CysC诊断高血压早期肾损害临床诊断符合率91%，特异性86.3%，灵敏度98.9%[2]。必要时行超声多普勒肾血流、核素肾显像检查来评定肾微循环功能障碍。

三、糖尿病与肾微循环功能障碍

随着糖尿病病程的进展，糖尿病人的慢性并发症特别是血管并发症，已成为糖尿病人死亡的主要原因。糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见并发症之一，发病率占2型糖尿病的20-42%。早期DN表现为倦怠、乏力，由于无典型症状而被忽视导致延误治疗。DN没有特殊的临床和实验室表现，尿蛋白仍是诊断DN的主要线索。尿蛋白排除率＜20ug/min，为正常蛋白尿早期；若尿蛋白排除率20～200ug/min，为微量蛋白尿期；临床诊断为早期DN；当尿蛋白排除率＞200ug/min或常规尿蛋白定量＞0.5g/24h，即可诊断DN。一旦出现蛋白尿病情多数已经不可逆转。早期诊断和防治对预后很关键。近年研究发现，炎症机制在DN的发生发展中华起着重要作用。炎症因子（TNF-α、hs-CRP）成为DN持续发展过程中的重要危险因素。

临床实践中发现糖尿病肾病早期存在明显的微循环障碍、血液流变学异常。糖尿病肾病的发生原因主要是微循环障碍。早期出现微量蛋白尿，糖代谢紊乱可引起血小板功能异常，组织缺氧使肾小球微血管形成微血栓，导致毛细血管间肾小球硬化，是糖尿病肾病发病的主要机制。微血栓形成促进微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚，是糖尿病微血管典型的病理改变。改善微循环、降低血粘度，对减少尿蛋白和延缓肾功能减退有重要价值。糖尿病微循环障碍、血液流变学异常、以及凝血机制失调、血小板功能异常，是DN进展的综合因素。

四、高血压并糖尿病肾微循环功能障碍

随着血压升高，血管内皮功能障碍的表现也逐渐加重，内皮功能障碍的程度与高血压的严重程度有高度相关性。血管内皮是介于循环血液与血管平滑肌之间的生理屏障，通过释放内皮源性舒张因子一氧化氮及缩血管因子等血管活性物质，在维持血管舒张收缩方面起着关键作用，血管内皮功能损伤及功能障碍是许多疾病的早期事件。

糖尿病时物质代谢紊乱，可产生很多血管毒性物质，均可明显损害血管内皮功能，促进动脉硬化的发生和发展。因此血管内皮功能障碍可能是高血压并糖尿病导致靶器官损害及其并发症的主要原因。刘海红[6]等研究发现高血压并糖尿病患者中由肱动脉介导的内皮依赖性血管舒张下降明显，提示高血压患者存在内皮功能障碍，当合并糖尿病时内皮功能障碍进一步加剧。

目前研究证实，不同年龄阶段高血压并发症不尽相同[3]。西班牙学者研究发现在高血压患者中约30.6%患有糖尿病【4】，28%的患者合并肾功能不全[4]。宗敏等[5]研究发现高血压并发糖尿病患者中21.4%合并肾功能不全[5]，与以往的研究结果相似。同时宗敏等[5]研究高血压并发糖尿病患者发现随着年龄的增长，并发冠心病、心功能不全、脑血管病、肾功能不全的发病率均呈上升趋势。20-40%糖尿病合并高血压患者，高血压能加重糖尿病，并且两者之间能互相发生作用，出现恶性循环。据报道[6]，科学稳定血压能降低糖尿病及相关并发症降低24%，微血管并发症率减少37%。但是至今为止对于高血压并发糖尿病患者年龄与并发症发生率关系的研究较少。

随着血压升高，血管内皮功能障碍的表现也逐渐加重，内皮功能障碍的程度与高血压的严重程度有高度相关性。糖尿病时物质代谢紊乱，可产生很多血管毒性物质，均可明显损害血管内皮功能，促进动脉硬化的发生和发展。因此血管内皮功能障碍可能是高血压并糖尿病导致靶器官损害及其并发症的主要原因。刘海红[7]等研究发现高血压患者存在内皮功能障碍，当合并糖尿病时内皮功能障碍进一步加剧。

五、高血压并糖尿病肾微循环功能障碍的干预

高血压并糖尿病病人早期存在明显的微循环障碍、血液流变学异常，应积极干预治疗。改善微循环、降低血粘度、对减少尿蛋白和延缓肾功能减退有重要价值[8，9]。临床上常规采用控制血糖为主，配合改善微循环的方法，但疗效并不理想。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）能刺激肾小球入球动脉球旁细胞分泌相关的肾素，血管紧张素转换酶机制下成为血管活性物质，其在高血压发病以及维系中发挥很大作用，在组织内RAAS激活并有效降低T2DM微血管及其出现并发症等起到很好作用[10]。合理控制RAAS异常性激活可大大降低血压，有效降低出现糖尿病的概率，保护肾功能。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞药（CCB）在降压时能对肾脏起到保护作用相关研究说明【11】ARB类药物在有效降低肾脏功能损害、降低mALB/蛋白尿等多个方面起到重要作用。ARB和其他降压药相比，有效降低心力衰竭患者联合发生率，减慢肾脏病程，有效改善预后，疗效显著但副作用大，耐受性强。

但长期的临床观察发现，ACEI或ARB应用在高血压或糖尿病的早期肾功能损害中并未发挥很好的疗效。换句话说，高血压或糖尿病患者的早期肾功能损害即使被早期检测出来并给以ACEI或ARB干预治疗，慢性肾功能不断恶化甚至进展到肾脏替代治疗的患者仍然居高不下。基于这个理由，使得我们在临床中不得不重新思考并寻找更有效的阻止肾功能恶化的手段。而最关键的干预措施在于最早期的微循环功能的改善。

前列地尔又叫脂微球-前列腺素E1（Lipo-PGE1，商品名：凯时），药理作用主要有以下两个特殊性：①靶向性：Lipo-PGE1是将PGE1封入脂微球中，脂微球对病变血管有特殊的亲向性，可将PGE1运送至特定的病变部位，选择性扩张狭窄的冠状动脉，有效改善冠状动脉供血；另外Lipo-PGE1所具有的靶向性，使其易集中分布于严重阻塞的血管内，可有效改善缺血区微循环水平的血流，从而提高疗效。②改善微循环：PGE1抑制血小板粘附和聚集，同时抑制TXA2的释放，解除血管痉挛；又能改善全血和血浆黏度，增加红细胞的变形能力。前列腺素E1以往用于周围血管病治疗，现在因为前列地尔具有靶向扩张血管、抗血小板聚集、防止缺血细胞-再灌注损伤，保护内皮细胞、改善微血管功能障碍等作用而广泛用于心血管领域治疗。

全球首个口服PGI2衍生物—贝前列素钠片具有以下药理作用：（1）抑制血小板异常激活，防止血栓形成；（2）选择性扩张血管，增加缺血区供血；（3）通过抑制白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症因子的产生、抑制过氧化物、增加一氧化氮合成酶（eNOS）生成保护血管内皮细胞；（4）通过抑制血小板源性生长因子（PDGF）的释放抑制血管平滑肌细胞增殖。目前偶有研究应用贝前列素钠片治疗肺源性肺动脉高压的报道[12]，以及运用前列地尔联合贝前列素钠片治疗下肢动脉粥样硬化性疾病[13]的报道。

目前为止同时应用前列地尔注射液加贝前列素钠片，联合ACEI或ARB治疗高血压并糖尿病患者早期肾微循环功能障碍的研究报道仍很少。国外尚未见相同研究。

六、展望

高血压并发糖尿病患者随着年龄的增长，并发冠心病、心功能不全、脑血管病、肾功能不全的发病率均呈上升趋势。当病情进展到慢性肾功能不全透析阶段时，定期的透析和反复发生的并发症不但加重患者家庭经济负担，严重影响整个家庭的生活质量，而且影响患者心理健康，再者猝死风险也明显升高。所以早期的干预治疗尤其的关键。

前列地尔注射液和贝前列素钠片具有协同作用，联合以往常规的ACEI或ARB治疗理论上说可以更有效的通过靶向扩张病变血管、抑制血小板粘附和聚集、改善全血和血浆黏度、防止血栓形成、解除血管痉挛、保护内皮细胞、增加血流量，达到改善微循环的作用，从而抑制或延缓肾微血管病变，阻止肾脏功能恶化。这一新的治疗手段和疗效需要临床一定数量的观察来证实。

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