超长疗程鞘内注射两性霉素B治疗系统性红斑狼疮并隐球菌脑膜炎一例周兆珍

超长疗程鞘内注射两性霉素B治疗系统性红斑狼疮并隐球菌脑膜炎一例周兆珍

周兆珍邢春礼李修敏

周兆珍邢春礼李修敏

系统性红斑狼疮（SLE）是累及多系统的自身免疫性疾病。肾上腺皮质激素及免疫抑制剂是治疗SLE的常用药物，药物副作用与疾病本身的多系统损害出现治疗矛盾，激素与免疫抑制剂的长期应用易诱发各种感染，其中包括隐球菌脑膜炎。隐球菌脑膜炎病死率20-30%[1]，两性霉素B仍是目前治疗新型隐球菌脑膜炎的最有效药物[2]，但静滴两性霉素B自身的不良反应及与系统性红斑狼疮的多系统损害构成的治疗矛盾，难以达到治疗终点。鞘内注射两性霉素B可避免静滴两性霉素B引起的副作用，但因鞘内注射两性霉素B可引起瘫痪、大小便失禁等后果，多家文献报告了用药的最高限量。本例患者为达到治疗终点，在与家属做好沟通的前提下，严密观察鞘内注射两性霉素B的副作用，使用了超长疗程及超大积累量的两性霉素B鞘内注射，仍未达到标准的治疗终点[3]，因出现行走不便，停用两性霉素B鞘内注射，跟踪观察脑脊液镜检，结合患者临床表现，患者隐球菌脑膜炎最终痊愈。

病例资料

患者女，43岁，2002年11月因全身乏力、关节疼痛、脱发、面部红斑在外院确诊为系统性红斑狼疮（以下简称SLE）应用糖皮质激素治疗好转。2005年4月因双下肢水肿复诊于原诊治医院，诊为SLE肾，应用糖皮质激素及环磷酰胺治疗，环磷酰胺累计剂量为8g，水肿消退、尿蛋白转阴。2007年11月22日因乏力、双下肢水肿就诊，并入住本院。既往青霉素过敏史，查体：血压150/100mmhg，心肺听诊无异常，双下肢凹陷性水肿。辅助检查：白细胞2.75×109/L，中性粒细胞57.8%，淋巴细胞24.4%，嗜酸性粒细胞2.5%，单核细胞15.3%，血红蛋白115g/L，血小板97×109/L，血沉15mm/h，尿蛋白3+，尿潜血3+，24小时尿蛋白定量2.6g，血白蛋白27g/L，血肌酐60umol/L，其余生化项目如血糖、尿素氮、尿酸、钾、钠、氯、钙、磷、镁、β2微球蛋白均正常，考虑SLE肾复发，应用甲泼尼龙、环磷酰胺、依那普利、双密达莫、骨化三醇等药物治疗。于2007年12月9日出院，门诊继续应用药物治疗，此疗程环磷酰胺应用至5.6g，尿蛋白转阴，因同时出现碱性磷酸酶175u/L，谷氨酰转肽酶568u/L，考虑SLE合并以胆管炎为主要表现的自身免疫性肝病，停用环磷酰胺，换用霉酚酸酯巩固疗效。因发热10天于2008年6月30日入院，入院后经相关检查，除外感染及SLE活动所致发热，考虑霉酚酸酯所致药物热，停用霉酚酸酯，体温下降至正常，于2008年7月26日出院。患者因头痛、呕吐、发热伴抽搐、昏迷15天，在外院确诊为SLE伴隐球菌脑膜炎于2008年8月13日入住本院，查体：体温38.6℃，脉搏、呼吸、血压正常，精神不振，智能下降，颈部抵抗感，心肺听诊无异常，腹水征阳性，双下肢水肿，布氏征阳性，克氏征阳性。辅助检查：白细胞6.98×109/L，中性粒细胞73.3%，淋巴细胞10.9%，单核细胞14.3%，嗜酸性粒细胞0.6%，嗜碱性粒细胞0.9%，血红蛋白103g/L，血小板107×109/L，尿蛋白1+，尿潜血阴性，24小时尿蛋白定量0.308g，血白蛋白28g/L，血肌酐51umol/L，碱性磷酸酶208u/L，谷氨酰转肽酶627u/L，其余生化项目如血糖、尿素氮、尿酸、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、钾、钠、氯、钙、磷、镁、β2微球蛋白正常。脑脊液检查：脑脊液压力600mmH2O，浑浊，半透明，白细胞222×106/L，中性粒0.67%，淋巴细胞0.24%，糖1.2mmol/L，氯化物98mmol/L，白蛋白1400mg/L，墨汁染色查到大量新型隐球菌，抗酸染色阴性。入院后应用美卓乐每日32mg治疗，逐渐减量，至2009年3月20日减至8mg/d维持全程，未再应用其它免疫抑制剂，应用相关对症治疗药物，如保肝药等。应用氟康唑0.2g静滴，每日1次，因疗效不确定应用10天停用。5氟胞嘧啶本院无药，多方购进未果。2008年8月15日开始应用两性霉素B加入5%葡萄糖溶液避光缓慢静滴，不少于6小时，从1mg/d开始，逐渐加量，分别为2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg，历时5个月，其中两性霉素B35mg静滴持续60天，同时补钾，因碱性磷酸酶643u/L，谷氨酰转肽酶1403u/L，血肌酐105umol/L，停止静脉应用两性霉素B，累计剂量5.6g。期间于2008年9月17日脑脊液墨汁染色：查到新型隐球菌，脑脊液无色透明，潘氏试验阳性，镜检：白细胞17×106/L，红细胞1650×106/L。开始家属不同意做鞘内注射，应用两性霉素B静脉滴注3个月患者仍出现耳鸣、智能下降，因肝损、肾损，两性霉素B静脉用量不宜进一步加大。再次与家属沟通，家属同意应用两性霉素B鞘内注射。2008年11月21日始应用两性霉素B鞘内注射，联合两性霉素B35mg/d静滴，两种途径联合应用42天，因两性霉素B引起肾损及系统性红斑狼疮自身肝病，停用静脉滴注两性霉素B，单用两性霉素B鞘内注射。始取两性霉素B0.1mg、氟美松2mg、5%葡萄糖5ml与脑脊液混合，缓慢及反复回抽做鞘内注射，两性霉素B逐渐加量，每周注射2次，至2009年1月9日加至1mg。此后两性霉素B1mg鞘内注射，每周2-3次，至2010年12月10日，患者出现行走不便，考虑与两性霉素B鞘内注射有关，另外考虑疗程及累计剂量已超常规，于2010年12月23日停止鞘内注射。鞘内注射两性霉素B总剂量336mg，总疗程25个月。在此期间，因达不到治疗终点，而患者肝酶恢复，肾功正常，尿常规正常，脑脊液仍查到新型隐球菌，故于2010年5月24日始再次静脉滴注两性霉素B，从1mg开始，逐渐加量至7月12日加至60mg，持续应用14天，又因血肌酐升至119umol/L，2010年7月26日停用两性霉素B静滴。继续应用两性霉素B1mg鞘内注射每周3次至2010年12月23日停止鞘内注射。出院后口服甲泼尼龙，每日8mg至今。2011年3月7日复诊，行走不便较前明显好转，一般情况较前好转。复查脑脊液，墨汁染色镜检未查到隐球菌及孢子，脑脊液生化检查正常。血常规、尿常规正常。碱性磷酸酶201u/L，谷氨酰转肽酶519u/L。2012年至今每年复诊5-6次，无不适感，行走恢复正常，血常规、尿常规及全套生化均正常。

墨汁染色脑脊液镜检新型隐球菌变化情况：2008年11月14日、12月12日、12月19日、2009年1月16日、2月13日、3月3日及31日共7次查到新型隐球菌。2009年4月3日、6月26日、8月17日共3次查到少量新型隐球菌。2009年10月9日、10月26日、11月9日、11月23日、12月1日及2010年1月4日共6次脑脊液离心后查到少量新型隐球菌。2010年2日3日、2月22日、3月26日、4月14日、6月30日共5次脑脊液离心后查到少量新型隐球菌，菌体变形。2010年7月12日未查到新型隐球菌，全片只见2个隐球菌孢子。2010月7日19未查到新型隐球菌。2010年8月25日3ml脑脊液离心沉淀物未查到新型隐球菌，全片只查到1个隐球菌孢子。

讨论

该例女患者，第一次入院43岁，确诊为系统性红斑狼疮，到最后一次出院，病程约7年，先后出现全身乏力、发热、关节疼痛、脱发、面部红斑、白细胞减少、血小板下降、自身免疫性肝病、狼疮肾等多系统表现及损害，应用肾上腺皮质激素、环磷酰胺、麦考酚吗乙酯及保肝药等治疗，SLE症状逐渐好转，应用麦考酚吗乙酯治疗SLE肾过程中出现药物热，停用麦考酚吗乙酯，在SLE肾接近缓解及出现以碱性磷酸酶与谷氨酰转肽酶升高为主的肝脏损害时，患者合并隐球菌脑膜炎，将肾上腺皮质激素减为最低维持量，未再应用免疫抑制剂，患者肾脏病变与肝脏病变有自限倾向，符合SLE的临床特点。患者合并新型隐球菌脑膜炎，发病急，病情重，应用氟康唑无效，应用两性霉素B静脉滴注，未达到理想治疗剂量，即出现肾脏损害，停止静脉用两性霉素B，改为长时间单用两性霉素B鞘内注射，仍不达治疗终点，在肝肾生化检查恢复正常前提下，再联用两性霉素B静脉滴注，再次出现肾损伤，最终停用两性霉素B静脉滴注。新型隐球菌脑膜炎病死率20%-30%，治愈标准为：临床症状消失，脑脊液连续3次墨汁涂片和培养阴性[1]。如治疗达不到终点病情易复发，有报道大剂量两性霉素B脂质体治愈新型隐球菌脑膜炎1例，当2次脑脊液检查未发现隐球菌的情况下，停用两性霉素B治疗，病情复发[4]。本例患者治疗过程中反复进行脑脊液检查达不到治疗终点，在与患者反复沟通的前提下，两性霉素B鞘内注射总疗程持续25个月，累计鞘内注射两性霉素B336mg，超出文献报道两性霉素B鞘内注射疗程及剂量[3]，患者出现行走不便及考虑到疗程已长，脑脊液3次检查尽管查到隐球菌孢子，但未查到隐球菌，故停用，停用鞘内注射两性霉素B后跟踪观察，最终达治愈标准。该例提示：1、通过对脑脊液检查隐球菌变化情况，说明两性霉素B鞘内注射是治疗隐球菌脑膜炎的有效方法。长疗程应用可引起脊髓损伤，两性霉素B鞘内注射的不良反应与鞘内局部的药物浓度直接相关，注射过程中必须缓慢，反复稀释，每次注入前必须轻轻回抽，只有回抽顺畅，确保腰穿针尖位于蛛网膜下腔内时方可注入药物[2]，该患者能耐受长疗程的两性霉素B鞘内注射与本文中提到的操作有关。2、密切观察两性霉素B鞘内注射的副作用，与患者沟通，一旦出现相关症状，及时停用，副作用可能逆转。3、该患者使用了超大累计剂量及超长疗程的两性霉素B鞘内注射取得好的预后，尽管是个例，但可提示两性霉素B鞘内注射的最高限量及允许的最长疗程值得进一步探讨。4、该患者脑脊液镜检隐球菌变化过程提示，延长两性霉素B鞘内注射疗程可提高治愈的可能性。5、脑脊液离心墨汁染色查不到隐球菌菌体，只查到隐球菌孢子，可认为接近治疗终点，本例患者停用两性霉素B鞘内注射前连续3次脑脊液检查均未查到新型隐球菌菌体，其中2次只查到隐球菌孢子，停用两性霉素B鞘内注射后，复查脑脊液正常，说明隐球菌脑膜炎在接近治疗终点时，如果只查到隐球菌孢子可等同于脑脊液镜检隐球菌转阴。

参考文献

[1]潘炜华，廖万清，姚志荣等.两性霉素B脂质体治疗隐球菌性脑膜炎疗效观察.第二军医大学学报，1998，19（6）：577~578.

[2]成钢卫,李水彬,罗丽敏等.两性霉素B脂质体鞘内注射治疗新型隐球菌性脑膜炎疗效观察.中国医院用药评价与分析，2008，8（5）：382~383.

[3]王华燕，陆曦，李智文.隐球菌性脑膜炎17例治疗分析.脑与神经疾病杂志，1998，6（5）：311~312.

[4]张红璇,卢芬.大剂量两性霉素B脂质体治愈新型隐球菌性脑膜炎1例.临床合理用药，2009，2（23）：110~112.