白介素-1家族与银屑病

白介素-1家族与银屑病

冉德琳张玉杰*王秀敏

山东省滨州医学院附属医院256600

【摘要】近年研究表明白介素-1家族（包括11个成员）与炎症性皮肤病有密切关系，可发挥促炎及抗炎作用。多个白介素-1家族成员（IL-1、IL-18、IL-33等）在银屑病皮损或外周血中有高表达，对银屑病的发病机制及治疗方向提供了广阔的研究空间。

【关键词】白介素-1家族；银屑病；IL-1；IL-18；IL-33

【中图分类号】R758.63【文献标识码】A【文章编号】

1.白介素-1家族成员及结构

白介素-1家族目前包括11个成员，IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Ra、IL-37、IL-38。所有家族成员具有相似的结构：头端是脂肪族氨基酸，如异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸。中间是任意一种氨基酸，尾端是门冬氨酸[1]。根据前体蛋白长度的不同，IL-1大家族又可以分成IL-1亚家族、IL-18亚家族、IL-36亚家族。IL-1亚家族包括IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-33。IL-1α、IL-1β结合到IL-1受体（IL-1R1），而IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）发挥与之相反的作用。这个亚家族拥有最长的蛋白结构及最长的前体片段。IL-18亚家族包括IL-18、IL-37，其中IL-37细胞因子结合到IL-18R链，这个亚家族拥有较短的前体蛋白。IL-36亚家族包含成员最多：IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Ra，它们拥有最短的前体片段。由于IL-38结合到IL-36R上，所以也属于IL-36家族。IL-1大家族与固有免疫及炎症反应密切相关。

2.各个家族成员与银屑病的关系

2.1IL-1与银屑病

IL-1在IL-1家族中最早被发现及研究，被称为原发性细胞因子，可以介导炎症反应、参与免疫调节。同时可以诱导角质形成细胞因子、IL-6、TGFb等生长因子的表达，这些细胞因子的表达对角质形成细胞的生长和分化起到重要作用。IL-1在人体表皮中含量较其他组织高。该细胞因子包括3个氨基酸序列同源的成员：IL-1α、IL-1β、IL-1Ra，前两者属于激动剂，后者属于拮抗剂。Balato等发现屑病患者皮损区IL-1α、IL-1β表达及活性增强，参与了银屑病皮损形成和发展的过程。IL-1Ra是一种糖蛋白，与IL-1R结合，阻断IL-1α和IL-1β的活性，发挥相反的作用。

2.2IL-18与银屑病

IL-18最早是在小鼠血清中发现的，首次合成的IL-18是没有活性的前体，亦没有信号肽，这与IL-1β存在相似之处。两者之间的不同之处在于在单核细胞及造血细胞中，IL-1β的表达是缺失的，并且在上皮细胞中没有IL-1β前体结构的表达。相反，IL-18前体在角质细胞及几乎所有上皮细胞中都有表达，从这方面来讲，与IL-1α，IL-33相似[2]。有活性的IL-18主要由巨噬细胞、树突状细胞释放，与IL-18Ra结合后产生信号分子。IL-18属于Th1类细胞因子，由巨噬细胞产生，促进细胞粘附分子、氮氧化合物、趋化因子的产生，不能诱导产生环氧化酶-2，故不合成前列腺素[3]。IL-18可以诱导Th1细胞分泌IFN-γ，激活淋巴细胞和巨噬细胞，产生TNF-α，可以促进血管生成，抑制肿瘤生长和转移。

IL-18在许多免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病等）中发挥重要的免疫调节作用，可以促进Th1型免疫反应，抑制Th2型免疫反应。Flisak等证实银屑病患者外周血清中IL-18浓度与银屑病严重程度呈正相关，这可作为评估银屑病严重程度的指标。研究证实在银屑病皮损角质细胞中IL-18有显著性的高表达，经局部或全身药物治疗后，其表达水平与正常皮肤相比仍处于高水平，这一结论支持银屑病是T细胞介导的免疫性疾病这一结论。通过对大量银屑病患者进行皮损活检，发现IL-18蛋白表达较正常皮肤明显增高。在银屑病治疗方面，有效抑制IL-18活性，可能会是一种新的导向。

2.3IL-33与银屑病

IL-33是IL-1家族的一个新细胞因子，结构与IL-1β、IL-18十分相似。其蛋白结构由270个氨基酸组成，在蛋白质分子羧基末端有β-折叠，是与其受体结合的位置。IL-33有双重作用，在缺乏外界刺激下，IL-33将局限于细胞核内发挥转录因子的作用；在机体损伤环境下可以通过结合ST2（属于toll样受体家族），发挥细胞因子的作用。IL-33被认为作为新的警报素，在细胞坏死时会启动免疫反应。研究已证实IL-33在正常皮肤中有结构性表达，在寻常型银屑病患者皮损中IL-33的表达量及肥大细胞数量均较正常对照组升高，TNF-α参与调控整个过程。IL-33通过角质形成细胞和肥大细胞参与了银屑病发病的生物学机制，经过维生素D3衍生物及维甲酸类药物治疗，IL-33mRNA在银屑病皮损中的表达显著降低。Cevikbas等通过对特异性皮炎患者皮损处取活检发现IL-33表达较正常皮肤增高。另有研究表明IL-33在心血管疾病、类风湿关节炎、肿瘤、感染性疾病中均有不同程度的高表达。

2.4IL-36与银屑病

IL-36属于IL-1家族，由IL-36α、IL-36β、IL-36γ组成，其拮抗剂是IL-36Ra。在体内，IL-36主要在皮肤、上皮组织中表达，与IL-36R结合后，启动信号传导系统，发挥促炎作用。在银屑病小鼠模型皮损中该因子基因及蛋白水平较正常对照组均明显升高。Balato等发现经UVB照射治疗后IL-36α，IL-36β，IL-36γ表达明显增加。IL-36β、γ与脓疱型银屑病密切相关，其表达水平与病情严重程度相关。Cowen等发现IL-36Ra的缺乏会导致脓疱型银屑病的发生。现阶段关于IL-36在银屑病的发生发展及治疗方面还有需要进一步深入研究。

2.5IL-37及IL-38与银屑病

IL-37是IL-1家族成员之一，根据外显子的不同又可以分为五个不同的亚型（IL-37a-e）。在人体内，IL-37可表达于多种细胞中，不同的亚型所分布的组织不同，但无特异性受体。其中IL-37b结构最完整，拥有特有的β-barrel，可以帮助IL-37b活化为成熟体，在细胞核内发挥转录作用。IL-37在人体内具有抑制炎症及免疫反应的作用。Nold等发现类风湿关节炎患者与正常人相比，关节腔滑膜组织中IL-37高表达。Boraschi等通过PCR荧光定量法检测发现重型狼疮患者IL-37bmRNA表达在单核细胞中明显增加。关于IL-37在银屑病发挥的作用尚不明确，需要大量广泛深入的研究。

IL-38是近年新发现的IL-1家族新成员，可产生于多种细胞，如T细胞、B细胞、NK细胞。IL-38是IL-1受体拮抗剂，与受体IL-1Rrp2-Fc结合后发挥促炎作用，其生物学作用与IL-36Ra有许多相似之处。IL-38可以通过抑制Th17细胞调节某些自身免疫性疾病如关节型银屑病、强直性脊柱炎的进展。近年研究已证实，IL-38与银屑病的发生及疾病的进展存在密切联系，但具体发挥怎样的作用仍不十分清楚，在不久的将来，在银屑病的治疗理念上，IL-38将会发挥重要作用。

3.结语

IL-1家族随着新成员的加入不断壮大，大量研究已证实了多个成员（如IL-1、IL-18、IL-33等）在银屑病皮损或外周血中都有明显高表达，促进了疾病的发展。人体皮肤经TNF-α，IL-17，UVB刺激因素干预后IL-1家族成员呈现出高表达，在维生素D3衍生物及维甲酸因素干预下上述表达受到抑制，这对银屑病的发病机制及治疗提供思路。关于IL-36、37、38在银屑病的发病机制中所起的作用及针对性的治疗方面的研究十分有限。银屑病本身是一种多因素导致的免疫性疾病，现阶段IL-1家族与该病的相关性还需要进一步探索，也为银屑病的治疗留有很大的空间。

参考文献

[1]ZhangL,YanJW,WangYJ,etal.AssociationofInterleukin1FamilywithSystemicSclerosis.2014,37(4):1213-20

[2]NovickD,KimS,KaplanskiG,etal.Interleukin-18,morethanaTh1cytokine.SeminImmunol.2013,25(6):439-48

[3]LeeJK,KimSH,LewisEC,etal.DifferencesinsignalingpathwaysbyIL-1betaandIL-18.ProcNatlAcadUSA2004;101:8815-20