静脉免疫球蛋白在神经病学上的作用模式和临床疗效

静脉免疫球蛋白在神经病学上的作用模式和临床疗效

朱杰

中国科学院过程工程研究所 100190

朱杰（1991.1—）男，汉族，山东省潍坊市人，中国科学院过程工程研究所，本科学历，生物制药方向 ，北京100190

摘要：静脉免疫球蛋白（IVIG）是汇集数千个献血者的多克隆血清IgG。目前已经使用了近三十年，并且被验证了对越来越多的神经疾病能够有效的抗炎和免疫调节治疗。IVIG已经应用于治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动神经病的一期临床治疗。这篇综述总结了最近的神经疾病实验，讨论了潜在生物标志物的疗效，提供了一种有效的治疗靶点，进一步为神经炎症性疾病的实验性试验提供了方向。

简介

IgG抗体已经在治疗中使用了一个百多年，在前抗生素时代，IgG被用于治疗许多感染性疾病^[1]。今天，来自数以千计捐赠者的血清中汇集的多克隆IgG又称为静脉注射免疫球蛋白或IVIG被用作缺乏免疫球蛋白的患者的替代疗法。在本综述中，我们首先讨论了免疫球蛋白在生物学上治疗的作用机制，尤其是其潜在的抗炎和免疫调节作用。然后我们提供了IVIG产品在神经疾病中的使用的概述，并强调了IVIG在治疗患者中的遇到的实际问题。

IVIG的作用机理

从过万个血浆捐赠者中提取制备的IVIG自然包含了一些广泛病原体的抗体以及许多外来的和自身抗原的抗体。考虑到IVIG在治疗各种神经病症的异质性，似乎不同的自身免疫疾病特异性介导的该试剂对于不同疾病的临床功效也不同。因此，难以开发出一种具有共同作用机制的IVIG适用于所有神经疾病。

通过特发性血小板减少性紫癜（ITP）的临床试验表明患者提供的IgG单独的Fc片段具有抗炎或免疫调节活性^[2]。注射IVIG纯化后的Fc片段导致外周血小板计数快速增加。后来，这些研究结果在ITP，类风湿性关节炎和肾毒性肾炎的动物模型中再次被验证，再次提出了几种潜在的模型来解释这种Fc片段依赖性免疫调节途径。

IVIG的临床效益

临床I期或II期表明，基于对照试验的随机性与结果的客观性可用来证明IVIG在各种急性和慢性脱髓鞘性神经病变，神经肌肉传递缺陷和炎性肌病以及僵硬综合征中是有效的。此外，IVIG显示有望去治疗各种神经炎症甚至神经变性疾病。

除了CIDP和MMN（和欧洲和亚洲的GBS）外，IVIG在神经病学上的所有其它用途仍然是“非标签的”，即使对于已经在随机试验中有确定功效的疾病。因为IVIG被认为在疾病方面的数据是薄弱的和不充足的，由于其高昂的成本，即使对于已经有疗效的疾病，药物有时被保险公司，医疗机构和政府机构拒绝。因此，必须慎重使用这种药物，并建议对其进行持续有效性定期评估，以避免不必要的使用或过度治疗，如最近在其他地方也有所论^[3]。

对照临床试验的证据

急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病

结合IVIG与血浆置换或500mg静脉内甲基泼尼松不产生持续性的反应，在GBS变中，例如急性轴索运动或运动感觉形式，全眼肌麻痹综合征或急性自主神经症，IVIG似乎是有帮助的^[4]，但是尚未进行对照研究。由于观察到IVIG对儿童GBS治疗的快速恢复和发病率降低，它仍然是最好的选择，但是对照研究不可用并且可能永远不会进行。在机械通气患儿中，血浆置换可能优于IVIG。

重症肌无力

重症肌无力患者对现有疗法（如抗胆碱酯酶抑制剂，类固醇或免疫抑制剂）反应相当好。对于肌无力现象严重恶化的情况下，血浆置换术也能够起到一定的疗效，在随机试验中研究了使用IVIG代替血浆置换治疗重症肌无力患者的恶化。在两项试验中，在免疫IVIG15天后其疗效与血浆置换术一样有效。在其中一项研究中^[5]，随机分配患者分别1g/kg每1天或者2g/kg每2天免疫一次IVIG，两种免疫方式在治疗效果上没有什么不同。在中度至重度重症肌无力和“缓慢恶化”的患者中，IVIG在治疗14天后也优于无效对照剂^[6]。

炎症性疾病

炎性肌病的主要亚型包括皮肌炎，多发性肌炎，坏死性自身免疫性肌炎和包涵体肌炎。皮肌炎引起近端肌肉无力和面部以及四肢紫色皮疹。在对皮肌炎患者进行双盲实验的无效对照研究中，与阴性对照剂的患者相比，IVIG治疗的患者力量强度和肌肉功能都有显着改善，并且显着改善了活动性皮疹（甚至慢性鳞状上皮）^[7]。重复肌肉活检证实IVIG治疗后肌肉细胞结构显着改善，包括增加肌纤维直径，血运重建，炎症减少，补体沉积的截留，免疫病理解决和炎症介质的下调。

新颖以及有前途的应用

阿尔兹海默症

目前比较流行的阿尔兹海默的致病原因是老年人脑内淀粉样蛋白（Aβ）的聚集形成斑块，从而影响脑内的正常生理功能。已经从来自健康个体的血清和脑脊液（CSF）中检测到天然存在的Aβ抗体，并且IVIG也含有这些自身抗体。这些发现表明通过免疫介导的Aβ降解途径，IVIG也可以作为治疗AD患者的药物。

神经脊髓炎

在神经脊髓炎中，不能被类固醇或血浆交换治疗的一些急性复发患者，IVIG能够有效治疗^[8]。对于这种病症的患者，需要进行随机对照试验来确定IVIG治疗复发和预防疾病进展的功效。

自身免疫性脑炎

由突触蛋白的抗体引起的脑炎，例如N-甲基-d-天冬氨酸受体，γ-氨基丁酸B受体，谷氨酸脱羧酶，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体或电压门控钾通道复合物越来越受到重视。这些自身免疫性脑炎与混乱急性发作，行为异常，抑郁，肌张力障碍运动和兴奋性有关。在许多病例研究中，具有这些病症的患者已经显示对免疫疗法（包括皮质类固醇，利妥昔单抗和IVIG）有反应。

IVIG治疗的实际问题

IVIG在治疗各种神经炎的的不良反应比较低，安全性相对可观。最常见的不良反应包括对NSAIDs有反应的轻度至中度头痛，以及发烧等。在注射后的前几个小时期间胸部或背部疼痛也是常见的，通常停止免疫30分钟后以较慢的速率恢复。还可能发生后注射后疲劳，发热和恶心，持续长达24小时。在对神经肌肉疾病进行的所有试验的研究中，16.6％的患者出现头痛，发烧率为6.6％，高血压发生率为4.6％，发冷率为3.3％，恶心发生率为3.2％^[9]。

血栓栓塞事件，如中风，肺栓塞或心肌梗死也发生在IVIG治疗后的罕见病例中^[10]。最近有严重静脉血栓形成的患者或可能有临床血栓形成的患者可能处IVIG相关血栓栓塞事件的高危危险中。主要致病因素可能是血清粘度的增加，特别是在具有危险因素例如低温球蛋白血症，高胆固醇血症或高球状血红蛋白血症的患者中^[11]。

结论

IVIG治疗已经牢固地建立用于治疗几种自身免疫性或炎性神经疾病，包括GBSCIDP和MMN，作为辅助治疗或作为一线治疗。与其他免疫调节剂一样，一部分患者不受益于IVIG治疗，并且目前我们不能预测哪些患者会对免疫球蛋白治疗有反应。

在过去十年中获得的实验数据已经基本上提高了我们对IVIG如何改善免疫病理学反应的理解。FcγRIIB和唾液酸化Fc在一些免疫调节活性中的潜在作用是IVIG作用机制的里重要步骤，但是动物模型的结果与人类疾病不完全一致。此外，作用机制可能是疾病特异性的，因为许多响应IVIG治疗的病症似乎具有不同的病理特征。这样的研究还可以使我们能够设计具有与天然IgG类似的免疫调节活性的蛋白质，从而允许靶向免疫治疗干预。

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