1例 PCI术后合并消化道出血患者的病例分析

1例 PCI术后合并消化道出血患者的病例分析

杨秀艳 1 吴永刚 1 马俊洁 1

【摘要】支架内血栓形成是经皮冠状动脉介入治疗( percutaneous coronary intervention，PCI)的一种少见但严重的并发症。阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗预防血栓形成的有效手段。由于PCI术前后应用抗血小板药物，术中静脉给予肝素抗凝，所以围手术期的出血是PCI较为常见的并发症，包括消化道出血。笔者在临床监护一名老年PCI术后伴消化道出血的患者，对此病例进行分析，为今后此类患者临床用药提供参考。

【关键词】PCI；消化道出血；阿司匹林；氯吡格雷；病例分析

1 病历资料

患者，男性，77岁，以“间断胸闷气短半年，加重伴双下肢水肿5天”为主诉入院。半年前患者无明显诱因出现心前区隐痛不适，伴胸闷气短，每次持续20分钟以上，诊断为急性非ST段抬高型心肌梗死 心功能不全，支架置入术后症状好转。15天前患者无明显诱因出现乏力、呼吸困难，轻微活动即加重，于我科住院治疗，诊断为心功能不全，对症治疗后好转出院。5天前患者再次无明显诱因出现胸闷气短喘息症状，活动后加重，伴明显咳嗽，白色黏痰，逐渐出现双下肢水肿，尿量可，收入院。查体：T：36.4℃，BP：165/95mmHg，P:82次/分,双肺呼吸音粗，双肺散在干鸣音，双肺底少许湿罗音，心界扩大，心音低钝，律齐，心率80次/分，双下肢轻度水肿。辅助检查：血常规：WBC：11.3×10⁹/L，NE%：82.1%，Hb：61g/L；凝血五项：D-dime：241μg/L；肾功：BUN11.27μmol/L，Cr：131.5μmol/L；NT-proBNP：10536ng/L；肌钙蛋白I：0.051ng/ml；肺部CT：双肺可见散在结节影，双侧胸腔积液。Hb：61g/L，便潜血阳性，输注同型滤白红细胞悬液1U。

2 分析讨论

2.1 抗血小板药物消化道损伤的处理

发生消化道损伤时是否停用抗血小板药物，需根据消化道损伤的危险和心血管病的危险个体化评价^[1]。如果出现消化道严重出血，则应立即停用阿司匹林；如果仅有胃黏膜糜烂和陈旧出血点，而心血管事件处于高危状态，则不建议停用阿司匹林等抗血栓药物；如果患者入院时无严重心血管基础疾病，同时存在消化道出血，则应停用阿司匹林，并给予抑酸和止血治疗^[2]。对于近期植入支架后（金属裸支架4周，药物涂层支架6个月）出现严重上消化道出血的患者，建议根据Rockall评分结果决定服药；持续出血者，停用所有抗血小板药物，每天评估出血状态，1～2周再加上氯吡格雷。对患者病情进行评估，根据Rockall评分为3～4分，患者消化道出血属于中危患者，而患者同时合并心功能不全、高血压和感染，其心血管事件属于高危状态。因此，在治疗过程中没有停止抗血小板药物的使用。

PPI对服用氯吡格雷患者心血管事件的影响

现有的临床研究尚不能证实联合PPI增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或总体死亡率；但有证据表明联合PPI可显著降低消化性溃疡的复发率，尤其降低上消化道出血的发生率^[1]。有研究表明^[3]，氯吡格雷联用PPI增加心血管事件风险，纳入13项研究共48674例患者的荟萃分析结果显示，PPI与心血管病事件发生和死亡危险增加相关，但是仅限于高危患。COGENT研究^[4]表明，氯吡格雷联用PPI不增加心血管事件风险的证据，此研究是目前评价PPI在双联抗血小板治疗的冠心病患者获益和风险的惟一大规模前瞻性随机安慰剂对照研究。

但是PPI与氯吡格雷合用可能会影响氯吡格雷的抗血小板作用。PPI对氯吡格雷的影响主要通过以下机制：①在酸性环境中药物吸收增加，服用PPI抑制胃酸后可导致氯吡格雷吸收减少；②竞争性抑制CYP酶，PPI在肝脏中的氧化代谢是由特异性或选择性CYP同功酶来催化的，CYP2C19在氯吡格雷的活化中有重要作用，抑制CYP2C19活性会影响氯吡格雷活化。

同时，也有报道称接受双重抗血小板治疗的患者同时服用PPI标准剂量时，短期内不影响氯吡格雷的抗血小板作用，服用奥美拉唑、埃索美拉唑者与服用泮托拉唑者血小板阻抗的差异也无统计学意义，提示PPI类药物并不会显著减弱氯吡格雷的作用。考虑可能与以下原因有关：①代谢酶的基因多态性对氯吡格雷的药理学及临床药效学均有影响。氯吡格雷的氧化过程需要多个CYP同工酶如CYP3A4、CYP3A5、CYP1A、CYP2B等，如果其他同工酶的效率较高，氯吡格雷则完全可能通过其它酶的代谢转化为活性产物。②肝脏中CYP3A4和CYP2C19表达丰富，标准剂量的PPI与氯吡格雷的血药浓度达不到CYP3A4和CYP2C19的饱和浓度，使得PPI对氯吡格雷的代谢影响有限^[5]。因此，对本例患者在治疗过程中应选择合适的PPI制剂，使其能够在短时间内纠正消化道出血。

3.3 质子泵抑制剂的选择

近年，关于氯吡格雷与PPI的药物相互作用引起广泛关注。氯吡格雷是前体药，口服后需在肝脏转化为有活性的代谢产物后，才能与血小板膜P2Y12受体结合，而抑制血小板活性。氯吡格雷在肝脏通过两个步骤转化，主要涉及CYP2C19，其次为CYP3A4。研究证实CYP2C19基因多态性和CYP2C19抑制剂可影响氯吡格雷的抗血小板作用。而CYP2C19也是多数PPI在肝脏的代谢酶，某些PPI可抑制CYP2C19通路而影响氯吡格雷的活化，其程度取决于PPI的代谢途径及其与CYP2C19的亲和力。研究发现5种PPI对CYP2C19均具有竞争性抑制作用，其中泮托拉唑和雷贝拉唑的抑制作用最低^[6]。

泮托拉唑具有独特的硫酸化代谢旁路，当有氯吡格雷通过CYP2C19代谢时，它可通过旁路代谢，因此对氯吡格雷抗血小板作用影响较小^[7]。本例患者在治疗初期选用奥美拉唑进行胃粘膜保护，临床药师建议，选用对CYP2C19的竞争性抑制力的弱的泮托拉唑进行治疗，同时，给予输血治疗，在整个治疗期间对心功能进行严密监测，治疗期间未发生心肌梗死不良事件，并在短期内消化道出血得到很好的控制。

3 总结和体会

临床药师在该患者的治疗过程中，参与了对治疗消化道出血药物的选择，与医生共同制定了治疗方案，有效缓解了患者症状，在保证临床合理药物中发挥了一定作用。同时，对于行冠状动脉造影及支架置入术半年伴有消化道出血的患者，针对可选择的治疗药物的疗效和不良反应，临床药师可以从以下方面进行分析和监护：

1．《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》中明确指出服用氯吡格雷的患者需联合使用PPI时，尽量避免使用奥美拉唑及埃索美拉唑。有文献报道给予低剂量奥美拉唑不影响氯吡格雷的抗血小板作用^[8]。因此，可以调整PPI的给药剂量。

2．PCI术后短期应用奥美拉唑能有效预防氯吡格雷与阿司匹林联用引起的上消化道出血的发生，同时不降低氯吡格雷的抗血小板作用，也不增加心血管不良事件的发生^[9]。因此，在治疗消化道出血时，如果短期患者症状好转，可以不停止双联抗血小板药物的使用，若长时间未有改善，需重新进行评估，可以将氯吡格雷更换为普拉格雷。

3．对于给予双联抗血小板治疗的患者联合使用PPI时，应对患者体征进行严密监护，防止不良心血管事件的发生，一般多为再发心肌梗死。

参考文献:

[1]抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012) [J].中华内科杂志，2013,52（3）:266-267.

[2]孙良成.消化道出血停用阿司匹林后与患者近期心血管事件发生率相关性研究[J].现代诊断与治疗,2013,24(1):170-171.

[3]Hulot JS，Collet JP，Silvain J，et a1．Cardiovascular risk in Clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor coadministration：a systematic meta-analysis．J Am Coil Cardiol，2010，56：134—143．

[4]Bhatt DL，Cryer BL，Contant CF，et a1．Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease．N Engl J Med，2010，363：1909—1917．

[5]陈斗仁.质子泵抑制剂对PCI术后氯吡格雷抗血小板作用的影响[J].山东医药,2013,53 (10):66-68.

[6]Li XQ，Andersson TB，Ahlstrijm M，et a1．Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole,esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprasole on human cytochrome P450 activities．Drug Metab Dispos，2004，32：

821-827．

[7]齐乐,陈洪.不同质子泵抑制剂与抗血小板药物联用时心血管安全性Meta分析[J].东南大学学报:医学版,2013,32(3):308-3l6.

[8]Yano H, Tsukahara K, Morita S, Influence of omeprazole and famotidine on the antiplatelet effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes: a prospective, randomized, multicenter study. [J] Circ J. 2012; 76(11):2673-80.

[9]逯保军,乔亚京,尹遇冬.奥美拉唑对介入治疗术后氯吡格雷和阿司匹林联合抗血小板效应的影响[J].中国实用医刊,2013,40,13:87-88.