耐万古霉素肠球菌耐药机制及感染状况研究进展

耐万古霉素肠球菌耐药机制及感染状况研究进展

王洁 黄金丽

徐州医科大学医学技术学院，江苏徐州， 221004

摘要：肠球菌属于人体肠道正常菌群，其具有条件致病性，属革兰阳性菌。较常见的有屎肠球菌和粪肠球菌，不仅具有天然耐药性，而且容易诱导产生新的耐药性。临床上出现的耐万古霉素肠球菌（VRE）在治疗上十分困难，常引起致死性感染。

关键词：万古霉素 肠球菌 耐药性

近年来，临床上出现由革兰阳性菌引起的感染发生率已经远超过革兰阴性菌、其他细菌及念珠菌属引发的感染，其中较主要的引发多重耐药的肠球菌。在疗效和安全性方面，万古霉素作为可以治疗革兰阳性菌的氨基糖肽类抗生素，已经得到验证。大约在临床大量引进万古霉素治疗的后30年，VRE（Vancomycin resistant Enterococcus）在1986年，在英国伦敦的Dulwich医院被首次报道，至1989年，肠球菌已经成为医院感染的原第二大病菌^[1]，其中肠球菌占12%。肠球菌是重要的条件致病菌，可引起全身系统的感染，其中尿路感染较为常见^[2]，重者可导致败血症，致死率高，VRE引发的感染尤为难治，至今仍是临床上研究和关注的焦点^[3]。

1.耐万古霉素肠球菌的起源

万古霉素属于糖肽类抗生素，可与革兰阳性菌的细胞壁肽聚糖前体五肽中的D-丙氨酸-D-丙氨酸末端结合，抑制细菌细胞壁蛋白合成。临床上出现的大多数革兰阳性菌，均对万古霉素敏感，且万古霉素对敏感菌的最低抑菌浓度（MIC）通常在0.5~4 mg/L^[4]。由于这种特殊作用机制，自1958年起就应用于临床的抗生素并未见耐药株，这也是在当时治疗MRSA引起的临床感染最敏感有效的抗生素。1988年，由质粒介导的VRE由英国和法国首次报道。2014年，我国细菌耐药监测网分离出的101株VRE中，主要为VanA及VanB类型，分别为37.6%和39.6%^[5]。

2.耐万古霉素肠球菌的耐药机制

万古霉素是一种糖肽类抗生素，一些肠球菌对糖肽类抗生素天然耐药^[6]。肠球菌对万古霉素耐药主要由于细菌的粘肽链末端组分发生改变，这种改变是由一组基因决定的，使肠球菌对万古霉素的敏感性降低。目前认为肠球菌的表现型主要有VanA和VanB，其他表现型有VanC、VanD、VanE和VanG。VanA和VanB的耐药机制相似，VanA型可被万古霉素和替考拉宁诱导且对两者高水平耐药，绝大多数VRE属于此型；VanB型只能被万古霉素诱导对万古霉素低水平耐药，而对替考拉宁敏感，耐药基因存在于染色体和质粒上，可被转移；VanC型对万古霉素和替考拉宁均天然耐药，这种耐药性不能被诱导和转移^[7]；VanD型相对来说较少见，由于其基因合成的肽聚糖前体的末端为D-乳酸^[8]替代了D-Ala-D-Ala，使其与万古霉素的亲和力减低而引起的耐药；VanE型是一种机制尚未清楚的获得性糖肽类耐药表型，具有提水平的万古霉素耐药性，MIC通常在164mg/L，并对替考拉宁敏感，MIC通常在0.5mg/L^[9]。至目前研究，VanG仅在粪肠球菌中出现，对替考拉宁敏感，万古霉素低水平耐药，可诱导合成以D-丙氨酸-D-丝氨酸为末端的肽聚糖前体^[10]。

3.VRE的流行病学特征及感染现状

VRE的流行病学：人与人之间的传播和抗生素的选择使用的限制。

2015年，全国耐药监测显示，屎肠球菌对万古霉素耐药率为2.9%。粪肠球菌对万古霉素耐药率为0.8%^[11]，VRE可存在于患者的口腔、阴道，主要在肠道中定植，存在于VRE感染者的粪便、血液、尿液及其他分泌物中，未消毒干净的医疗器械也可以成为传染源（刘坤）。VRE的主要传播途径是接触传播。在医疗操作过程中，手消毒尤为重要，酒精和双氯苯双烷可有效消毒VRE^[7]。

4.VRE的危险因素

研究表明，接受侵入性治疗是VRE感染的独立危险因素，住院时间延长，使病人长期暴露于易感环境而引发的医院内感染。免疫力低下的病人，如长期使用多种抗生素和体内有留置管的病人易发生VRE。重症监护病房（ICU）、移植病房、恶性肿瘤病房及抗生素的滥用。另外，在分离VRE的15d前使用万古霉素/去甲万古霉素治疗也是VRE的独立危险因素，为保证肠球菌对万古霉素的高度敏感性，在临床上严格掌握万古霉素使用的适应症，尽量避免万古霉素的不合理使用，如常规手术感染的预防、凝固酶阴性的葡萄球菌的感染治疗、与抗菌药物相关的结肠炎的治疗、非耐β-内酰胺酶细菌感染的治疗及体内留置导尿管患者预防尿路感染等^[1]。

5.展望

VRE引发的感染在治疗上十分困难，对多种抗菌药物耐药，且极易发生耐药性的诱导和转移。目前，琼脂稀释法是CLSI（美国实验室标准协会）推荐检测VRE的标准方法；临床最常用的是简便快捷的PCR法，可检测VRE的全部耐药基因

^[12]；胶体金常用于临床疾病的快速诊断，是国内常用的方法。未来，在建立快速、准确确诊VRE的方法的基础上，要控制传染源和切断VRE的传播途径，阻止VRE的流行，预防医院内交叉感染和传播。

参考文献：

[1]刘坤，李有信，杜晓玲 耐万古霉素肠球菌医院感染危险因素分析．2007，08: 1005-4549．

[2]张玉，侯铁英，刘伟江，等.耐万古霉素肠球菌医院感染流行特征与危险因素分析.2016，03:1005-4529.

[3]李六亿，陈美恋，吴安华，等.耐万古霉素肠球菌感染流行病学多中心研究.2015，08：1671-9638.

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[11]国家卫生计生委合理用药专家委员会：全国细菌耐药监测网.2015年全国细菌耐药监测报告[J].中国执业药师，2016,13（3）：3-8

[12]陈俊，孙刚 耐万古霉素肠球菌研究进展 2017-05-26，09：59-07.