泌尿系结石形成机制研究进展

泌尿系结石形成机制研究进展

刘政道 刘航 易宏刚 佘 辉

重庆医科大学附属第一医院泌尿外科 重庆 400016

摘要：泌尿系结石简称尿石症，是一种世界范围的常见病和多发病，目前尿石症的诊断及手术治疗的技术发展迅速，但对其机制研究相对缓慢。目前泌尿系结石形成机制主要包括过饱和结晶学说、Randall斑学说、抑制物缺乏学说、基质学说、游离颗粒和固定颗粒成石学说、取向附生学说、免疫损伤学说。结石形成过程复杂，通常需要多个机制共同协助完成，各机制在其中扮演的角色也不尽相同。

关键词：泌尿系结石；机制；研究进展

泌尿系统结石简称尿石症是我国常见的泌尿外科疾病之一，我国人群中尿石症患病率约为120/ 10万~6020/ 10万【1】，尤其在我国南方，是世界三大泌尿系结石流行区之一。尿石症常以腰痛、腹痛、血尿为主要表现，同时容易引起梗阻、感染、输尿管狭窄、肾功能不全、继发性结石等不良后果。泌尿系结石形成的机制众多，并且相互关联而又复杂，至今尚未完全阐述明白。本文就尿结石形成机制研究进展综述如下。

结石形成的机制

1.过饱和结晶学说

这是最早提出的学说，该学说将化学热力和动力学理论引入【2】，认为尿液中成石成分处于过饱和状态，析出成核后通过溶质运送和表面作用逐渐生长成为小颗粒，小颗粒在范德华力、粘和力等物理化学作用下可自发聚集，经过固相转化后形成稳定相，在尿路狭窄处停滞后持续聚集，从而形成结石。叶章群【3】教授将该过程简要地归纳为饱和、过饱和、成核、结晶生长、结晶聚集、结晶停留、结石形成，其中尿液的过饱和是结石形成的化学驱动力。Hesse【4】等研究显示习惯性饮水较少与尿结石发病相关，充足的饮水量是发生尿石症的保护因素，由于饮水量可直接影响尿液溶质的饱和度，因此也间接证实了该学说。但实际上正常人尿液中晶体成分常常处于饱和状态，但并不是每个人都会罹患尿石症，这是因为该学说只强调了无机盐在结石形成中的作用，忽略了尿液中有机成分和其他分子的作用。该学说揭示了尿结石形成的物理化学规律以及结石形成先决条件，对于尿石症的防治有着重要意义。

2.Randall斑学说

该学说由Alexander Randall提出【5】，经1154具尸检后发现其中19.6%肾乳头上存在钙盐沉积形成的斑块，并有65块结石在钙化斑块上生长，因此认为肾结石起源于肾乳头处的钙盐沉积即Randall斑。早期该学说认为是由于尿中高浓度毒素导致集合管上皮和结缔组织损伤，从而继发出现钙盐沉积形成钙斑，但该机制一直未能得到证实。近年来Evan等【6】及Coe等【7】均发现Randall斑由羟基磷灰石组成，并起源于肾小管亨利氏袢细段基底膜，由间质内逐步发展到尿路上皮下，当斑块在间质内生长并最终突破尿路上皮时，暴露在尿液中的斑块即成为了形成结石的起始点及附着点【8】，另外也发现基底膜和乳头间质间存在较多的Ⅰ型胶原束，这为钙和磷酸的吸附沉积提供了有利条件。大量证据均证明Randall斑与特发性草酸钙结石病具有相关性，并在特发性草酸钙结石患者的病理学检查中已经得到证实【9】。Miller等【10】从9例特发性草酸钙结石取出的115个未附着与附着斑块上的结石通过显微CT进行分析，同样也发现结石均起源于肾乳头。在斑块代谢研究中也发现，斑块面积与尿钙水平呈正相关，与尿量和尿pH呈负相关，这与目前尿石症高危因素研究结论是相一致的。虽然目前无法用Randall斑学说完全解释尿结石形成机制，但通过内镜、放射医学、分子生物学等研究已经证实了它在结石形成中的作用，它在尿结石形成机制的研究中有着重要意义。

3.抑制物缺乏学说

人体尿液中的晶体成分大多处于过饱和状态，例如正常人尿中草酸钙的浓度通常较其溶解度高4倍，但在高于溶解度8倍时才会析出。另外Ellion【11】等报道了尿石症患者与正常人尿液中结石盐饱和度并无显著差异。由此推测尿液中存在影响结石形成的化学动力学因素，从而形成了抑制物缺乏学说。该学说认为，尿液中存在尿结石抑制物，它能影响尿液中尿结石的成核、生长、聚集，当抑制物的缺少时会导致尿结石更容易发生【12】。现己发现尿中许多物质均可抑制结石形成，主要包括有：葡胺聚糖（GAGs）、黏蛋白、肾钙素、尿桥蛋白、枸橼酸盐、焦磷酸盐、镁等。这些结晶抑制因子能够与结晶生长位点结合，阻断结晶成核、生长和聚集的过程，另外，有的抑制因子还能与尿中一些成石成分形成螯合物，降低了饱和度。正是因为尿中尿液过饱和与抑制因子处于动态平衡，而不致正常人形成结石。目前针对结石形成抑制物的作用已通过体外及体内反复求证，证明其各自均有一定的抑制作用。在该学说的指导下，临床上运用了枸橼酸钾、正磷酸盐、氢氯噻嗪、多硫戊聚糖钠等药物治疗或者预防结石。

4.基质学说

早在1891年，Ebstein和Nicolaier等人基于尿结石几乎均由无机盐和有机基质有序结合的现象，提出假说认为基质是结石的骨架，并且结石是尿液中无机盐浸润到由炎症所致的上皮细胞分泌的蛋白样凝块中而形成的【13】。1968年Boyce【14】提出基质是尿结石形成的激活剂，同时起到粘合作用，并与结晶通过化学键相连接而形成结石。1976年由Wickham【15】首次提出受损的近端曲管可析出基质，与磷灰石结合形成小颗粒，在过饱和尿液中诱导成石成分的异质成核。目前基质的具体成分复杂且分析困难，现发现的成分主要包括酸性粘多糖、碳水化合物、基质蛋白。其中基质蛋白中基质蛋白A（MSA）约占基质重量的85%，并且MSA仅出现在尿石症患者的肾实质，在肾功能正常的健康人中尚未未发现。目前认为基质在尿结石形成过程中主要起到以下三个作用：1.诱发或者推动成核，抑制晶体的生长与聚集；2.作为模版提供表面生长点，使矿化物质形成一个有序的结构；3.使矿物和软组织连接【13】。

除了以上学说之外，还有游离颗粒和固定颗粒成石学说、取向附生学说、免疫损伤学说。其中游离颗粒和固定颗粒成石学说认为游离颗粒在肾小管内滞留，变成了固定颗粒，在一定条件下大量生长并聚集，从而形成结石。该学说可用于解释发生尿路梗阻后继发性结石形成的原因。目前对于取向附生学说、免疫损伤学说仍需要进一步证实。

二、小结

泌尿系结石形成过程极其复杂，不能用单一机制去进行全面阐述，常需多种机制的共同协助完成，每一种机制在结石形成过程中所扮演的角色也不尽相同。在尿结石形成过程中，尿液中结石成分处于过饱和状态是先决条件，抑制物的减少可促进结石形成，Randall斑为形成结石提供了良好固定点，而基质学说则描述了结石生长过程的一种可能方式。目前对于尿石症的病因研究相对完善，但对形成机制的研究相对匮乏，尚需更进一步的研究以指导尿石症的防治。

参考文献

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【2】Finlayson B. Physicochemical aspects of urolithiasis[J]. Kidney Int, 1978,13(5):344-60.

【3】叶章群. 泌尿系结石研究现况与展望[J]. 中华实验外科杂志,2005,(03):6-7.

【4】Hesse A,Siener R.Current aspects of epidemiology and nutrition in urinary stone disease[J].World J Urol,1997,15(3):165-171.

【5】Randall A．The origin and growth of renal calculi [J].Ann Surg,1937,105(6):1009-1027.

【6】Evan AP,Lingeman JE,Coe FL,et al. Randall’s plaque of patients with nephrolithiasis begins in basement membranes of thin loops of Henle[J].J Clin Invest,2003,111(5):602-605.

【7】Coe FL, Evan AP, Worcester EM,et al. Three pathways for human kidney stone formation[J]. Urol Res,2010,38(3):147-160.

【8】Low RK, Stoller ML, Endoscopic mapping of renal papillae for Randall’s plaques in patients with urinary stone disease[J]. J Urol,2006,175(5):1720-1724.

【9】Evan AP, Coe FL, Gillen D, et. Renal intraluminal crystals and hyaluronan staining occur in stone formers with bypall surgery but not with idiopathic calcium oxalate stones[J]. Anat Rec,2008(291):325-334.

【10】Miller NL, Williams JC, Evan AP, et al. In idiopathic calcium oxalate stone formers, unattached stones show evidence of having originated as attached stones on Randall’s plaque[J]. BJU Int,2010,105(2):242-245.

【11】Ellion JS. Calcium oxalate urinary calculi. Clinical and chemical aspects Medicene, 1983; 62:36.

【12】邵焕军,郝丽娜. 泌尿系结石抑制物研究进展[J]. 昆明医学院学报,2009,30(S2):117-119.

【13】曹履诚,孙昌惕. 含钙肾结石成因的物理化学研究近况[J]. 临床泌尿外科杂志,1989,(02):115-120.

【14】Boyce W H. Organic matrix of human urinary concretions[J]. American Journal of Medicine,1968, 45(5):673.

【15】Wickham JEA. The matrix of renal calculi. In: Williams, DI, Chisholm GR (eds) Scientific foundations of urology, 1976, 323-329.