心血管药物成分戈米辛 G与华法林相互作用的研究

心血管药物成分戈米辛 G与华法林相互作用的研究

张延荣

山东省济南市长清区归德镇中心卫生院， 250301

【摘要】目的：探讨心血管药物成分戈米辛G与华法林的相互作用。方法：运用分子对接法测定心血管药物成分戈米辛G与CYP2C9作用点，通过评估戈米辛G、华法林和CYP2C9结合点，继而选择CYP2C9最佳结合底物。结果：分别将戈米辛G、华法林和CYP2C9结合发现华法林可先于CYP2C9代谢活性部分分离出来，而戈米辛G则可与CYP2C9活性点位结合，且戈米辛G与CYP2C9活性点位较之华法林更近，更适合做CYP2C9结合底物。结论：心血管药物成分中戈米辛G为CYP2C9最佳结合底物，可抑制华法林与CYP2C9结合。

【关键词】心血管药物；戈米辛G；华法林；CYP2C9；相互作用

心血管药物指作用于心血管系统的药物，当前有抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药、抗心功能不全药、周围血管扩张药等多种类型，近年来随着民众工作生活压力加大、饮食结构改变、人口老龄化形势加剧导致国民心脑血管发病率呈递增趋势，当下心脑血管意外已成为威胁民众身心健康的高危疾病，木脂素作为由两分子苯丙素衍生物（即C6-C3单体）聚合而成的天然化合物，不仅有抗肿瘤抗HIV的作用、还可保护肝脏、抗氧化，具有血小板活化因子拮抗活性，戈米辛G作为木脂素重要成分当下常被用于心血管疾病临床医疗中^[1-2]。华法林属香豆素抗凝剂，在体内有对抗维生素K的作用，可抑制维生素K参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏内的合成，且不会对凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无抵抗作用，常用于防治血栓栓塞性疾病，随着临床研究深入医者发现该药其疗效与CYP2C9基因多形态性紧密相关，本文就分析心血管药物成分戈米辛G与华法林的相互作用，以科学掌握药理作用，进而为后续医疗体用参考，现资料如下。

1 资料与方法

1.1 CYP2C9模型构建

CYP2C9作为人体代谢中的酶，可从蛋白数据库中获取CYP2C9晶体模型，借用蛋白准备向导处理；取戈米辛G并用chemdraw软件绘制其结构图形，同时取华法林备用。

1.2 心血管药物成分戈米辛G与华法林相互作用

分别比较戈米辛G、华法林与CYP2C9蛋白活性位点分子结合情况，运用AUTODOCK4.2软件处理蛋白质与药物分子刚性对接工作，发现戈米辛G在与CYP2C9活性位点结合前华法林结构可先提取活性部位，并借助AUTODOCK软件分配蛋白质，核对计算所分配的蛋白质（运用Autogrid Version4.2软件），采用Lamarckian Genetic Agorithm设置模拟对接试验（设置默认参数），分析CYP2C9最佳对接对象，所有实验工作均由两名工作人员共同操作完成，且操作及检测结果均一式两份，以保证实验的科学性与严谨性。戈米辛G与华法林作用点预测均借助分子对接法进行评定，建立化合物三维机构数据库，将数据库中分子逐一与靶分子对接，通过不断优化小分子化合物位置及分子内柔性键二面角寻找小分子化合物与靶标大分子作用最佳构想，计算结合能与相互作用，完成所有对接计算后从中找出靶标分子结合最佳分子。

2 结果

本次研究筛选出心血管药物成分戈米辛G为CYP2C9最佳结合底物，实验发现戈米辛G与CYP2C9结合活性点较之华法林更近，且更为稳定，在分子对接法中发现华法林可从CYP2C9晶体结构中分离出来，而戈米辛G则可与CYP2C9活性位点结合且通过CYP2C9基因上Phe476和Gln214氢键链接结合实现。

3 讨论

心血管疾病是心脏和心血管疾患的总称，又称“富贵病”，作为全球头号死因，其病死率高于其他任何疾病，仅2012年全球死于心血管疾病的患者高达1750万，其中3/4以上的病患发生于低收入及中等收入国家，为减少患病人数，提高国民素质，减轻医疗负担，当前多数国家加大防治措施推广力度，如改善国民饮食结构（注意脂肪、热量及食盐摄入量、均衡饮食，多食水果蔬菜）、戒烟酒、注意血糖血压监测、适当运动，以期帮助病患控制病情、缓解病痛、改善生活质量，大量研究资料显示，心血管疾病病种类型不同其临床症状不尽相同，但多数患者多伴有不同程度呼吸困难、晕眩、心悸及晕厥问题，影响其生活质量，因其发病机制及临床症状有所差异其治疗方案千差万别，作为临床常见慢性病，多数病患需要服药以控制病情，随着医药事业的完善，当前市场流通药物过于繁多，但有医者研究发现多数心血管药物中均含有五味子，有敛气、滋肾、生津、收汗、涩精之功效，该药可抑制中枢神经系统、有强心、增强血管张力、增强免疫力、抗菌功效，且药中含有的γ-五味子素有抗肝损伤的功效，随着心血管药物的推广医者研究发现五味子中含有丰富的木脂素，木脂素是一类由两分子苯丙素衍生物（C6-C3单体）聚合成的天然化合物，由桂皮酸、桂皮醇、丙烯苯、烯丙苯组成，多呈游离状态，可脱氢形成游离基，各种游离基相互结合可形成不同类型木脂素且多于β位结合，有抗氧化清除体内自由基的功效

^[3-5]。就木脂素生物活性而言有抗肿瘤、抗氧化、抗HIV、肝脏保护、抑制中枢神经、拮抗血小板活化因子及平滑肌结晶的作用，为保证疗效提高用药安全性，医者运用生物信息学技术和计算机技术研究药理作用，以准确把握患者使用或服用药物后最大程度发挥药效，进而缓解病痛，改善临床症状和心功能，调节血脂和血压^[6]。

华法林又名华法林钠、苄丙酮香豆素钠，是间接作用的香豆素类口服抗凝药，患者服用该药后肝脏线粒体内羧基化酶可将凝血因子中的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，之后再与钙离子结合，发挥其凝血活性。华法林可抑制羧基化酶，不会对凝血因子产生直接对抗作用，起效慢，体外无效且药效持续时间长，可诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子，使之释放入血，无凝血功能但由抗凝血功效，作为消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，随着推广力度加大，医者发现该药剂量反应关系变异较大，受诸多因素影响，本次研究结果显示，戈米辛G、华法林均与CYP2C9结合，华法林多先从CYP2C9活性部位分离出而戈米辛G可较好的与CYP2C9活性点结合，且其结合的活性点较之华法林更为接近，即戈米辛G是CYP2C9最佳结合底物。总之，心血管药物成分戈米辛G是CYP2C9良好底物，患者服用该类药物后可抑制华法林与CYP2C9结合，临床应用时应有所注意。

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