大容量注射剂用三层、五层共挤输液膜药物稳定性对比研究

大容量注射剂用三层、五层共挤输液膜药物稳定性对比研究

高志遥

浙江莎普爱思药业股份有限公司，浙江平湖， 314200

[摘要]目的:通过氯化钠注射液稳定性的对比研究，比较国产五层共挤输液膜与进口三层共挤输液膜对药物稳定性的影响，为企业生产大输液选用包材提供依据。方法:采用三层共挤输液膜及五层共挤输液用膜分别制备三批氯化钠注射液，在温度为40'C士2C，相对湿度20%土2%的环境内，放置6个月，分别于0、1、

2、3、6月取样，进行外观性状、pH、重金属、不溶性微粒、可见异物、细菌内

毒素、无菌及含量测定。结果:三层共挤输液膜所制备的氯化钠注射液外观及不

溶性微粒检测上优于五层共挤输液膜，其他项目检测无明显差异。结论: 三层进

口共挤输液膜药物稳定性试验优于国产五层共挤输液膜。

[关键词]共挤输液膜、药物稳定性、对比研究

目前市场上常见的用于静脉输液包装的容器有玻璃输液瓶、聚氯乙烯(PVC)输液袋、非PVC输液袋3种^【1】。其中玻璃输液瓶具有理化性质稳定，药物相容性良好等优点，但无负压，必须有回气装置，易产生气泡，而且可能会带入空气中的微粒及微生物，同时存在易碎，难运输等缺点，现已少用。PVC 输液袋和非 PVC 输液袋使用时无需回气并可挤压以加快输液速度，同时节省存储空间，因而在临床广泛应用。其中非PVC多层共挤膜输液袋对药物吸附性较小^【2】，代表了目前最新的输液制剂包装技术^【3，4】。早在 2002 年国内开始引进大容量注射剂的非 PVC 多层共挤膜包装技术，至2004年开始快速发展。本文通过进口三层及国产五层共挤输液膜制备3批氯化钠注射液进行加速6个月稳定性考察试验，比较两种包材对药物稳定性的影响，为企业生产大输液选用包材提供依据。

1仪器及试液

1.1仪器 Delta 320 pH计(梅特勒-托利多有限公司)，GW-5J注射液激光微粒分析仪(天津天河医疗仪器有限公司)，HTY-2000型集菌仪(杭州高得医疗器械有限公司)，生化培养箱(上海博迅实业有限公司)

1.2 试液 氯化钠注射液(浙江莎普爱思药业股份有限公司)，其他试剂均为分析纯。

2方法与结果

2.1供试品的制备

采用进口三层共挤输液膜及国产五层共挤输液膜分别制备三批氯化钠注射液，批号:091105-1、091105-2、091105-3

2.2 试验环境的选择

依据原料药与药物制剂稳定性试验指导原则^【5】，在温度40'C士2'C，相对湿度20%士2%的环境内，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样，进行检测。

2.3外观性状

三层共挤输液膜在6个月的加速试验中，外观性状均未发生改变。

五层共挤输液膜性状均未发生改变，而外观在加速2、3、6个月中出现塑袋

膨胀现象。

2.4 pH值

结果见表1.

表1 氯化钠注射液稳定性试验---pH值

由上表显示，经过6个月的加速试验，两种包装材料所分装的药液pH值没有明显变化，保持稳定，两者之间也无差异。

2.5重金属

取供试品溶液50ml，蒸发至约20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，即得乙管，另取标准铅溶液(取标准铅贮备液10ml→100ml)1.5ml, 置纳氏比色管中，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，即得甲管，再在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，,同置白纸上，自上向下透视，乙管中显出的颜色与甲管比较，不得更深。经过6月个月加速试验，两种包装材料所分装的药液中重金属没有明显增加迹象，保持稳定，两者之间无差异。

2.6不溶性微粒

取供试品溶液各3袋，依法检查^【5】，结果表2所示。

表2-1 氯化钠注射液稳定性试验─不溶性微粒

表2-2 氯化钠注射液稳定性试验─不溶性微粒

表2-3 氯化钠注射液稳定性试验─不溶性微粒

由上述表所示，经过6个月的加速试验，两种膜材所制备的氯化钠注射液中不溶性微粒呈上升趋势，而五层共挤输液膜所制备的氯化钠注射液10µm以上、25µm以上微粒数明显偏高，亦见增多现象。此外，根据标准多层共挤输液用膜、袋通则(试行) ^【6】规定，本试验在检测药液中10µm以上、25µm 以上微粒数的同时，对5µm 以上不溶性微粒也进行检测，从其检测结果来看，五层共挤输液膜制备的药液不溶性微粒数明显高于三层共挤输液膜所制备的药液。

2.7可见异物

经过6个月的加速试验，可见异物检查均未发现不合格产品，两者之间无差异。

2.8细菌内毒素

经过6 个月的加速试验，细菌内毒素检查

^【5】，每1ml含内毒素均未过0.5EU/ml，未发现不合格产品，两者之间无差异。

2.9无菌检查

经过6个月的加速试验，无菌检查^【5】，均未发现有菌生长，两者之间无差异。

2.10含量测定

精密量取本品10ml，加水40ml、2%糊精溶液5ml与荧光黄指示液5~8滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至出现微红色即可。结果见表3所示。

表3 氯化钠注射液稳定性试验─含量测定

由上表显示，经过6个月加速试验，两种包装材料所分装的药液中氯化钠含量均符合规定，两者无显著性差异。

3讨论

3.1 近年来，在治疗疾病的过程中，静脉输液的应用日益广泛，,而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，,并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。

3.2经过以上6个月的加速试验表明，三层共挤输液膜与五层共挤输液膜所分装的药液在性状、重金属、pH值、澄明度、细菌内毒素、无菌及含量方面均符合规定要求，两者之间无明显差异，但从袋外观及不溶性微粒的检测来看，五层共挤输液膜的不溶性微粒个数明显呈递增趋势，三层共挤输液膜所分装的产品明显稳定于五层共挤输液膜所分装的产品，两者之间存在较明显差异。

3.3 造成两者在袋外观及不溶性微粒方面差异的原因，主要存在以下两点：①非

PVC 多层共挤输液膜生产工艺、技术要求较高，国产共挤五层输液膜在膜挤出时,可能膜的厚度不是非常均匀或者粘合均匀度不一致，致使在加速试验的相对高温环境下，热胀不一致；②国产五层共挤膜生产环境控制不够，导致膜本身带进输液内的不溶性微粒较多。国产多层共挤输液膜要实行大批量商业化生产、供应，必须加强生产环境的控制，并进一步提高生产技术，优化工艺，提高产品质量。

3.4 通过两种包材的比较试验，我们发现采用进口三层共挤输液膜所制备的氯化钠注射液在6个月的加速试验中，不溶性微粒数明显少于国产五层共挤输液膜，对为静脉输液产品的质量提供有利的保障。

参考文献

1 薛金华.3种不同材质输液容器对8种药物的吸附性研究[J].中国药事，2009，23(12):1205~1207.

2 徐小薇，杜小莉，李大魁，等.3种不同材质输液容器对 15 种药物的吸着性实验[J].中国药学杂志，2004，39(3)：2006.

3 王雪华，神月凤，阎翠环.2种非PVC多层共挤复合膜输液袋使用比较[J].中国

药房，2005,16(18)：1431~1432.

4 张继红.非 PVC 多层共挤膜在药品输液剂包装中的应用 [J].中国包装工业，2002，92：23~24.

5 中国药典[S].二部，2005：附录85，附录89，附录61，附录177.

6 多层共挤输液用膜、袋通则(试行)(YBB00342002)

7 吉自敏，杜维新，马改平.重视静脉滴注药物中不溶性微粒[J].中华临床医学卫生杂志，2006，4(6)：71.