噻嗪类利尿剂在高血压治疗方面的现状及进展分析

噻嗪类利尿剂在高血压治疗方面的现状及进展分析

谭更

隆林各族自治县中医医院药剂科 广西 百色 533400

摘要：自利尿剂问世以来，被广泛应用于治疗高血压等疾病，历史已超过半世纪之久，因此也被称之为是治疗高血压的“基石”；但随着血管紧张素受体拮抗剂、转换酶抑制剂、钙拮抗剂等药物的问世和使用，在治疗高血压疾病方面，利尿剂使用率逐渐降低，因此利尿剂治疗高血压疾病的重要作用也一度被忽视。噻嗪类利尿剂是此类药物中的典型代表，并且自该药问世以来，已被国内外诸多专家证实，且获得多个推荐，现已成为临床治疗高血压疾病的一线药物。此研究旨在分析噻嗪类利尿剂在高血压治疗方面的现状和进展，现做汇报：

关键词：噻嗪类利尿剂；高血压；治疗现状；研究进展

1、关于噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂除了最初的降压作用外，单药或联合用药（β受体阻滞剂、钙拮抗剂）均可有效降低高血压合并心血管疾病发生率和病死率。临床将噻嗪类利尿剂根据分子结构又分为噻嗪型利尿剂（代表药物为氢氯噻嗪，经机体代谢，经有机酸转运体分泌，可有效抑制钠-氯共转运蛋白）、噻嗪样利尿剂（代表药物为吲达帕胺、氯噻酮，可有效阻断L型钙通道，直接血管扩张作用显著）^[1-2]。通过分析噻嗪型利尿剂、噻嗪样利尿剂降压特点，发现氢氯噻嗪（12.5-25mg）半衰期在9-10h，作用时长16-24h，无多效性；氯噻酮（25-100mg）半衰期在35-50h，作用时长48-72h，有多效性；吲达帕胺（1.25-2.50mg）半衰期在18h，作用时长24h，有多效性。由于氯噻酮、吲达帕胺半衰期和作用时间明显较氢氯噻嗪长，所以控制24h动态血压作用显著^[3-4]。

2、噻嗪样利尿剂、噻嗪型利尿剂对血压的作用

2.1氢氯噻嗪

　 据最新的美国医疗保健信息系统数据显示，氢氯噻嗪每年在美国的使用者已远超4800万，是使用率最高的利尿剂^[5]。早在20世纪70年代，美军就对氢氯噻嗪展开了临床研究，给予研究对象（舒张压在115-120mmHg）氢氯噻嗪100mg/d，发现降压效果显著^[6]。1970年给予研究对象（舒张压在90-114mmHg）50mg/d氢氯噻嗪，发现联合利血平，可有效降低死亡率^[7-9]。但在多因素共同作用下，近年来氢氯噻嗪已不再是治疗高血压的首选利尿剂，所以氢氯噻嗪联合利血平降压方案也已逐渐被摒弃。

2.2吲达帕胺

　 吲达帕胺、依那普利对左心室肥厚具有良好的逆转作用，是在2000年完成的研究，且随访1年后发现1.5mg的吲达帕胺缓释片，对高血压左心室肥厚的

改善作用明显较20mg的依那普利好^[10]。对年龄超过65岁的高血压合并糖尿病患者展开研究，发现在改善微量白蛋白尿方面，吲达帕胺、依那普利作用并显著差异。但2mg的培哚普利联合0.625mg的吲达帕胺，可有效改善脉搏波传导速度并对左心室质量指数进行降低^[11-12]。

2.3氯噻酮

早在1979年就有研究将25-100mg/d的氯噻酮视为治疗高血压的起始剂量，可有效降低其余剂量的其他药物。1992年研究证实，治疗老年脑卒中患者，12.5-25mg/d氯噻酮可有效降低患者疾病风险；在治疗非致死性心肌梗死疾病复发率方面效果显著^[13-14]。可见，在改善高血压长期预后方面，使用氯噻酮作用显著。

2.4氢氯噻嗪与吲达帕胺比较

既往研究证实：1.5mg吲达帕胺缓释片和25mg氢氯噻嗪，降压作用等效。20世纪90年代，选取高血压合并慢性肾功能不全患者作为研究对象展开研究，对吲达帕胺、氢氯噻嗪进行比较，发现两种药物在降压方面无显著差异。但在肌酐清除率方面，吲达帕胺治疗后联系显著；发现吲达帕胺较氢氯噻嗪而言，用药后可有效保护肾脏^[15]。

2.5氯噻酮与氢氯噻嗪比较

我国关于氯噻酮与氢氯噻嗪的比较，是在2016年开展的，以高血压患者为研究对象展开，分别给予氯噻酮、缓释型氢氯噻嗪，24h内患者血压下降幅度显著；而使用传统的速效氢氯噻嗪的患者，24h后血压水平改善幅度无显著差异。与氢氯噻嗪相较，氯噻酮治疗后患者收缩压、总胆固醇等指标改善幅度较显著，并且心血管事件发生率可有效降低。据2012年的一项系统性回顾后发现，氯噻酮、氢氯噻嗪分别治疗，经氯噻酮治疗的患者，后期心力衰竭发生率明显较低，心血管事件总发生率下降幅度超过21%^[16]。

2.6噻嗪样利尿剂与噻嗪型利尿剂比较

2015年选择成人高血压展开研究，分别给予噻嗪型、噻嗪样利尿剂或其他降压药物，随访2年后发现共有21项研究可以纳入回归性分析，通过对降压幅度差异进行对比，后发现噻嗪样利尿剂和噻嗪型利尿剂比较，在降低心血管事件风险方面比例为12%，心力衰竭风险方面比例为21%；明显较其他降压药物效果好，但在降低冠状动脉事件和死亡风险方面，噻嗪型利尿剂作用还不完全。

3、噻嗪型利尿剂、噻嗪样利尿剂副作用

3.1高尿酸血症

噻嗪类利尿剂和尿酸一致，均是通过肾小管有机酸转运系统后排泄的，所以二者的竞争性抑制作用也比较强烈。既往研究均已证实，噻嗪类利尿剂使用后，机体血尿酸水平会大幅增加，比例一般在35%左右。而氯噻酮和氢氯噻嗪相较，氯噻酮治疗后血尿酸水平显著增加^[17]。氢氯噻嗪、吲达帕胺相较，吲达帕胺会导致患者血尿酸水平升高。

3.2低血钾症

　 低血钾症是接受利尿剂治疗后最常见的副作用，通过对氢氯噻嗪展开临床研究后发现，氢氯噻嗪、氯噻酮相较，都会导致对血钾水平呈剂量依赖性；在12.5-25mg的剂量下，氯噻酮降压效果明显较氢氯噻嗪强，但血钾水平对比，无显著差异，统计学意义不成立。同时对1.5mg吲达帕胺缓释片和2.5mg吲达帕胺速效剂型相较，发现用药前患者低血钾症（血钾不足3.4mmol/L）发生率明显下降，下降幅度在50%左右^[18-19]。

3.3高血脂症、新发糖尿病

据美国临床研究数据示：氢氯噻嗪与氯噻酮相较，氯噻酮对血清总胆固醇等血脂指标造成的影响较小^[20]。1996年研究证实，对吲达帕胺、氢氯噻嗪进行研究，发现吲达帕胺治疗的患者，血清总胆固醇水平明显较低、高密度脂蛋白胆固醇水平无显著差异。

综上，噻嗪类利尿剂是目前临床治疗高血压的一线药物，而噻嗪类利尿剂依据分子结构又有噻嗪型利尿剂、噻嗪样利尿剂两大类。随临床研究的不断深入，噻嗪类利尿剂在降压、改善心血管、降低死亡率方面作用显著；而噻嗪样利尿剂与噻嗪型利尿剂相较，优势又更为明显。但现阶段临床关于噻嗪样、噻嗪型利尿剂的比较研究还有待完善。

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