免疫相关性血细胞减少继发肺动脉高压一例

免疫相关性血细胞减少继发肺动脉高压一例

冯金萍

南京医科大学附属无锡第二医院， 江苏无锡 214002

肺动脉高压（PAH）是由多种原因引起的肺血管阻力进行性增高，右心压力负荷增加，严重影响了血流动力，最终导致右心室扩张，心力衰竭，甚至死亡。肺动脉高压的病因很多，常见病因有心脏病、慢性阻塞性肺病、肺栓塞。其他病因还包括家族遗传、血液病、结缔组织病、接触有毒物质、减肥药物等。因其本身没有特异性的症状，因此早期常被误诊。近年来随着对肺动脉高压的基础研究的深入，其病因分类、诊断和治疗有了很大进步。尤其是特殊疾病，如血液系统疾病并发肺动脉高压日益受到重视[1]。本文报道一例免疫相关性血细胞减少合并肺动脉高压，探讨血液病并发肺动脉高压的临床特点，以期减少临床误诊误治。

一、病例报告：

患者，女性，49岁。因“反复咳嗽、咯血20余年加重伴气喘1年再发7天”入院。20年间反复住院，诊断为“支气管扩张伴咯血”，予以抗感染、止血治疗。一年前患者症状加重，伴活动后气喘，平地步行快走50米左右或爬1层楼梯即感气喘明显。行右心导管检查后诊为特发性肺动脉高压，予口服波生坦治疗3月余，未见好转。因咯血再发、气喘加重入院。既往有贫血病史20余年。查体：呼吸稍促，口唇粘膜发绀，贫血貌，浅表淋巴无肿大，胸骨无压痛，胸廓正常，肋间隙未增宽。叩诊两肺呈清音。听诊左肺呼吸音低，两下肺闻及湿啰音。心界稍向左扩大，心率95次/min，律不齐，可闻及早搏，各瓣音区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未及。有杵状指。

辅助检查：

血液检查：血红蛋白：44 g/L、血小板计数：77.0×10⁹/L、白细胞计数：2.0×10⁹/L，网织红细胞0.033、镜检未见原始及幼稚细胞。促红细胞生成素：＞750IU/L、铁蛋白：2.8ng/mL、叶酸20.12nmol/L、维生素B12：208.00pmol/L；Coomb's试验阴性 、HAM'S实验阴性 、糖水试验阴性、血沉2.00 mm/h。血气分析：PH：7.34、PaCO2:56mmHg、PaO2：42mmHg、氧饱和度（SaO2）：72%。总胆红素：20.2umol/L 直接胆红素 6.2 UMOL/L 。B型钠尿肽：371.70pg/ml。凝血酶原时间：16.90秒、PT标准化比值：1.35、APTT：44.80秒、纤维蛋白原浓度：1.69g/L。ANA抗核抗体谱、抗肾小球基底膜抗体、抗髓过氧化物酶抗体均阴性；

骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒系增生活跃，红系增生活跃，巨核细胞数平均121个/每张玻片，血小板簇散在分布，考虑增生性贫血。骨髓活检：骨髓增生活跃，未见纤维化。骨髓单个核细胞Coombs试验：阳性；PNH组套：粒细胞Flaer – 0.1%、单核细胞Flaer – 0.0%、红细胞CD59 – 2.6%；骨髓造血细胞自身抗体：粒系CD15+/IgG+ 19.2%、红系GPA+/IgG+ 80.2%、干细胞系CD34+/IgG+ 59.6%。拟诊为免疫相关性血细胞减少症。

胸片（DR）：两肺间质改变、心影增大。胸部CT：左上肺陈旧性肺结核，两肺间质改变，肺动脉高压，双侧胸腔积液，心包积液。

超声心动图：右心增大，右心房内径55mm，左心房内径42mm，肺动脉增宽，主肺动脉内径约45mm，据三尖瓣反流估测肺动脉收缩压(PASP)为89mmHg，心包少量积液（射血分数：59%）。血管彩色多普勒未见深静脉血栓形成。

右心导管检查：PAP108/61mmHg，mPAP79mmHg，PCWP12mmHg，PVR12.9Wood单位。

二、诊治经过及转归：

入院后吸氧、止血、输血、抗感染及降低肺动脉压等治疗。咯血，呼吸困难未见好转。予加用糖皮质激素甲泼尼龙治疗，用药后病人病情很快好转。患者胸闷、气喘明显改善，紫绀消失，血红蛋白：6.49 g/L、血小板计数：111×109/L、白细胞计数：7.83×109/L，动脉血气分析：PH：7.42、PaCO2:42mmHg、PaO2：82mmHg、氧饱和度（SaO2）：92%。超声心动图示：右房内径50mm、右室内径36mm，肺动脉增宽，内径约32mm、三尖瓣、肺动脉瓣返流较前减轻、估测肺动脉收缩压(PASP)为65mmHg。（射血分数：62%）。

门诊随访至今2年余，患者病情稳定，无咳嗽咯血，无胸闷气喘。多次复查血常规均正常，停用激素。心超检查肺动脉高压估测肺动脉收缩压(PASP)为45mmHg。

三、讨论

免疫相关性血细胞减少(IRH)为近年来新发现的一类抗骨髓造血细胞自身抗体导致的一系 、两系或三系血细胞减少的骨髓造血功能衰竭综合征。

本例患者通过检测患者血清叶酸、维生素B12水平、铁代谢指标、骨髓细胞形态、骨髓细胞免疫表型、染色体核型、阵发性睡眠性血红蛋白尿表型、T 细胞亚群、各脏器功能 (影像 、超声 、生化指标) 等，除外了患者造血功能低下、造血原料不足、造血干细胞质异常等疾病。符合IRH诊断标准[2]。

IRH是一类由T淋巴细胞调控失衡导致B 淋巴细胞数量功能异常、进而产生抗骨髓未成熟造血细胞的自身抗体、最后引起血细胞减少症候群。也可以看作一种特殊的“骨髓原位溶血”。文献报告IRH这种特殊的“骨髓原位溶血”也可能引起与溶血性贫血相似的病理机制[3]。与大量的一氧化氮（NO）消耗相关，促使活性氧生成增加；同时红细胞破坏也可释放出精氨酸酶分解血液中的精氨酸，使NO合成减少；引起NO生物活性抵抗。导致平滑肌cGMP不能活化，使肺动痉挛，肺循环阻力增加。IRH患者，B淋巴细胞除可产生针对骨髓细胞的自身抗体外，尚可同时产生针对造血系统以外不同组织的自身抗体。因此，部分患者可在疾病的不同阶段并发不同组织受累的表现[4]。当血管内皮细胞及肺组织受累时，即可并发静/动脉炎和免疫性肺病，进而造成肺血管张力和结构改变，促进肺动脉高压的形成和发展。

另外，骨髓原位溶血可导致肺泡缺氧，引起肺血管收缩和血管活性物质的释放。反复肺泡缺氧后重新获得氧供可导致缺血再灌注损伤，加重肺组织损伤，使肺血管张力发生改变，血管中层平滑肌细胞增生[5]；同时，骨髓原位溶血引起的高凝状态也可导致肺血管血栓形成，肺血管床减少，最后肺血管闭塞导致肺动脉高压的发生。

血液病是肺动脉高压的一个特殊类型，因症状隐蔽或缺乏特异性常被忽略。如本例病人被误诊为支气管扩张多年，肺动脉高压早起未能被诊断，以致发展成为严重肺动脉高压。有统计表明，溶血性贫血，骨髓增殖性疾病合并肺动脉高压的发病率约为20％～40％[6]。有1/3的患者没有肺动脉高压的临床表现，定期筛查有助于及早发现无明显临床表现的肺动脉高压。如果已确诊的血液病患者发生活动后气短、晕厥、胸痛及运动耐量下降等表现时，应考虑合并肺动脉高压的可能。此时应立即对患者进行超声心动图筛查。如果三尖瓣返流速度超过2.5米/秒时，基本可确诊为肺动脉高压。右心导管检查是确诊肺动脉高压的金标准，对有条件的患者怀疑肺动脉高压时应进行此项检查。另外，高分辨率胸部CT及放射性核素检查对溶血性贫血合并肺动脉高压也有一定的诊断价值。

参考文献：

[1]Castro O, Hoque M, Brown BD. Pulmonary hypertension in sickle cell disease: cardiac catheterization results and survival. Blood. 2003; 101:1257–61.

[2]邵宗鸿 ,付蓉.免疫相关性血细胞减少症 ———一种新认知的疾病 (下) [J].中国医刊，2005，40 （2）：5-8

[3] Rybicki AC, Benjamin LJ. Increased levels of endothelin-1 in plasma of sickle cell anemia patients. Blood. 1998;92:2594–6. [4]Anthi A, Machado RF, Jison ML, et al. Hemodynamic and functional assessment of patients with sickle cell disease and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1272–9. [5] Aessopos A, Farmakis D, Karagiorga M, et al. Cardiac involvement in thalassemia intermedia: a multicenter study. Blood. 2001;97: 3411–6.