肿瘤乏氧检测研究新进展

肿瘤乏氧检测研究新进展

郭强 康世荣

内蒙古医科大学 内蒙古 010000

摘要：肿瘤内存在缺氧区，与肿瘤的抗化疗、放疗及恶性程度密切相关。肿瘤缺氧区的成像有助于肿瘤诊断和治疗的新方法的发展，越来越受到重视。本文主要综述了近年来肿瘤缺氧成像探针的设计、合成及应用的最新进展，包括肿瘤缺氧还原环境反应探针和氧猝灭探针的介绍。

关键词：肿瘤；乏氧检测；研究进展

引言

肿瘤细胞生长迅速，需要从周围的血管网络中吸收更多的氧气和营养，以满足他们的生长和再生的需要。但是，由于肿瘤细胞的增生速度比内部血管的增生速度快得多，所以存在固形瘤，即缺氧症中的血管。导致肿瘤低氧形成的主要原因是固体肿瘤血管的异常结构和功能，增加血管之间的距离，与氧气竞争的肿瘤细胞快速繁殖，导致疾病引起的贫血或血液氧输送能力降低。因此，肿瘤有三大类型的低氧症：（1）灌流（急性）低氧症，以及肿瘤不足的血流，一般认为是肿瘤血管新生的异常结构和功能的结果。这种低氧症是短时间内组织间压力的短期减少或增加所引起的，影响所有细胞和血管壁的作用。位于离血管100μm以上区域的细胞，细胞是否缺乏氧气，取决于最近的动脉或静脉毛细血管的位置；（3）贫血的低氧，与在肿瘤中输送氧气的血液能力有关，可以由肿瘤自身或治疗引起有个性。

肿瘤与乏氧

位于低氧区域的细胞，在整个细胞中减少蛋白质和其他物质的合成，适应低氧环境，推迟或完全阻碍细胞增殖。细胞的相对静止状态改变了细胞对外部辐射和药物的响应，使肿瘤细胞对放射线疗法和化学疗法药物具有敏感性，具有与低氧度相关的抗药性。另外，在肿瘤细胞中，低氧的产生和发展有可能促进细胞进入肿瘤的其他部分并再次生长，肿瘤细胞扩散，导致肿瘤转移预后不良。更多的证据表明，中后期固体肿瘤的50%到60%之间没有氧/氧区域。临床上，将固形瘤的缺氧度用于肿瘤评价，肿瘤和低氧成为预测肿瘤预后不良的重要指标。

乏氧诱导因子

乏氧诱导因子-1（HIF-1）是一种异二聚体，包括HIF-1α和HIF-1β亚基。HIF-1β，又称芳香受体核转运体（arnt1），在细胞中稳定表达。HIF-1α的翻译水平受到翻译后修饰的严格调控。HIF-1α含有826个氨基酸，其两端是缺氧信号的调节区，C端具有氧化降解和TAD的Pro/Ser/Thr丰富结构域，N端也有反式激活结构域，是缺氧诱导蛋白稳定和转录激活的结构域。因此，缺氧可调节HIF-1α的表达，调节HIF-1的活性。HIF-1α的翻译后修饰主要依赖于氧依赖性脯氨酸羟化酶（PhD）。在氧气存在下，脯氨酸羟化酶能使HIF-1α中α亚基的脯氨酸羟化酶迅速降解。在缺氧组织中，HIF-1α能稳定存在并转移到细胞核中，通过Arnt-sim（PAS）结构域蛋白的形成与HIF-1β相互作用形成异二聚体，结合缺氧反应的靶基因，完成缺氧信号的转录过程，并调节一系列肿瘤生长代谢行为，使细胞适应缺氧环境。

低氧诱导因子调控的下游信号蛋白大多与糖酵解有关，包括葡萄糖转运蛋白11（GLUT1）和3（GLUT3）、己糖激酶（hK2）、乳酸脱氢酶（ldhA）、单羧酸转运蛋白（MCT4）等，缺氧诱导因子通过调节线粒体中这些蛋白的表达，抑制线粒体的氧化磷酸化速率。这样，在缺氧的情况下，肿瘤细胞通过耗氧来改变能量产生的代谢方式，通过消耗葡萄糖来获取能量，从而使细胞能够适应缺氧的生存环境，将耗氧量降到最低。缺氧诱导因子还可以通过调节表皮生长因子受体（EGFR）和血小板衍生生长受体（PDGFR）促进肿瘤内血管的形成，从而获得更多的氧气和营养供应。

乏氧与肿瘤放疗抗性

对于缺氧肿瘤细胞，当氧浓度低于25-30mmhg时，细胞对辐射的敏感性显著降低，放疗可能会产生很大的问题。低氧所致放疗耐受的确切机制尚未明确。在氧气的条件下，细胞受到辐射。通过辐射和细胞中的水的相互作用，产生了能损伤DNA的超氧自由基。在这个过程中，氧气的存在不仅保证了氧依赖性自由基的产生，而且防止了DNA损伤的自我修复。因此，这一过程被称为“氧增强效应”（OER），在缺氧的情况下，需要2.8-3倍的辐射剂量才能达到与正常氧气相同的治疗效果。有证据表明，通过提高细胞内热休克蛋白的水平，缺氧诱导的细胞内蛋白和基因的变化也可能影响细胞对放疗的抵抗力。

乏氧与肿瘤化疗抗性

体内外实验表明，目前临床上使用的许多化疗药物（环磷酰胺、卡铂、阿霉素）对肿瘤细胞具有氧依赖性。究其原因，主要有两个方面：一方面，由于肿瘤内贫血的存在，给药限制和分布不均；另一方面，给药距离长，给药限制。缺氧可通过多种机制直接或间接诱导肿瘤细胞对化疗药物的耐药，包括减少自由基（博莱霉素、阿霉素）的产生，增加谷胱甘肽等亲核细胞的产生，与目标DNA竞争烷基化剂（具有获得性抗性的烷基化药物），提高DNA自愈酶（烷基化药物、铂类化合物）的活性，抑制细胞增殖和组织酸中毒（在糖酵解率高的肿瘤细胞中）。此外，缺氧应激蛋白和凋亡蛋白的降低在一定程度上影响肿瘤细胞对化疗药物的耐药。

肿瘤缺氧是恶性实体瘤发生发展的重要微环境。肿瘤细胞在缺氧环境下对传统的化疗、放疗和光动力疗法有明显的抵抗力，并成为肿瘤恶化、转移等不良预后的重要指标。肿瘤乏氧显像可为临床判断肿瘤预后及干预措施提供依据，有针对性的乏氧肿瘤治疗可克服传统肿瘤治疗中遇到的耐药问题，对临床预防和治疗乏氧及增强肿瘤患者的代偿适应能力具有重要意义。

参考文献

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通讯作者简介    

姓名：康世荣

1、性别：男

      2、出生年月（1973年9月2日）

      3、民族：汉

      4、籍贯（乌兰察布市/兴和县）

      5、学历：博士

      6、职称：主任医师

      7、职务：党支部书记

      8、研究方向 ：胸外科

   10，单位级别：三甲医院