我院中药注射剂相关药物不良反应分析及风险防控

我院中药注射剂相关药物不良反应分析及风险防控

艾国峰 李慧 刘红 于天池 陈镜任

鸡西鸡矿医院药学部，黑龙江 鸡西 158100

摘要：目的：通过对本院患者中药注射剂相关药物不良反应（ADR）进行统计和分析，为中药注射剂临床安全使用提供参考。方法：对医院2009年1月1日-2019年12月31日收集的21例中药注射剂相关ADR报告进行统计分析。结果：21例中药注射剂相关ADR中，60岁以上患者11例，占52.38%。涉及品种包括注射用血塞通（7例）、参麦注射液（5例）、丹参川芎嗪注射液（4例）、杏芎氯化钠注射液（2例）、康莱特注射液（2例）、参芪扶正注射液（1例）。引起的不良反应表现主要为皮肤系统损害，其他还包括面部潮红、胸闷及呼吸困难、面部水肿、关节疼痛、寒战等。结论：导致中药注射剂发生ADR的主要因素包括药物因素、物理因素、化学因素以及患者因素。通过严格遵照说明书用药、注意相关影响因素、加强ADR监护以及积极处理ADR，能够降低中药注射剂发生的风险，保障患者用药安全。

关键词：中药注射剂；不良反应；ADR；合理用药

中药注射剂是中药制剂的新剂型，是传统中医药理论与现代工艺技术相结合的产物，其疗效显著，生物利用度高，广泛应用于临床各科室^[1]。但随着中药注射剂的广泛应用，中药注射剂的安全性也备受关注，由中药注射剂导致的药品不良反应也逐年增加。笔者通过对本院2009全年发生的21例中药注射剂不良反应进行分析，并对发生原因进行深入探讨，提出风险防控措施，为临床安全、合理用药提供参考。

资料与方法

从国家药品不良反应监测系统中调取本院2009年1月1日-2019年12月31日所有中药注射剂引起的药品不良反应报告记录。按照年龄、不良反应发生时间和不同器官系统损害分布等指标，对所涉及的各品种中药注射剂和不良反应表现进行分析汇总。

结果

2.1 一般资料

2009年1月1日-2019年12月31日，我院共向国家药品不良反应监测系统上报药品不良反应128例，其中，中药注射剂药物不良反应21例，占上报全部ADR的16.4%。上报的中药注射剂ADR中，男性10例，女性11例，性别分布无明显差异；患者年龄范围为31-69岁，ADR在不同年龄段的分布见表1。

除1例患者对青霉素、链霉素存在过敏史外，其余患者均否认药物过敏史。21例中药注射剂相关药物不良反应均为静脉滴注给药。

表1-中药注射剂相关ADR在不同年龄段中的分布

2.2 ADR发生时间分布

21例中药注射剂ADR中，8例为首次用药当日发生，其中，多数为用药后30分钟内发生，最快的为静脉给药后2分钟发生。5例由参麦注射液导致的ADR均为速发型（包含1例严重ADR），2例由康莱特注射液导致的ADR均为速发型，另外1例首次用药当日发生的ADR由注射用血塞通导致。13例为迟发型ADR，最迟的1例ADR为用药12天后发生。

2.3 引起ADR的中药注射剂品种

2019年度，我院收集的中药注射剂相关ADR涉及到的品种包括：参芪扶正注射液、注射用血塞通、杏芎氯化钠注射液、丹参川芎嗪注射液、参麦注射液、康莱特注射液，共计6个品种，各品种中药注射剂产生的ADR例数如下。

2.4 ADR

所涉及器官系统分布及临床表现

21例ADR所累及的器官系统中，以皮肤及其附件损害最为多见，共发生14例，主要表现为皮疹、斑丘疹、荨麻疹，上述皮肤损害伴随或不伴随瘙痒；2例表现为面部水肿（均为注射用血塞通所致）；4例表现为面部潮红（均为参麦注射液所致）；3例为胸闷及呼吸困难（均为参麦注射液所致）；2例关节疼痛（均为参麦注射液所致）；2例为寒战 （均为康莱特注射液所致）。

2.5 ADR发生情况及转归

除1例由参麦注射液引起的严重不良反应外，其余均为一般药品不良反应。所有由中药注射剂引发的ADR经及时、有效治疗后均达到痊愈。

由参麦注射液引起的严重不良反应仅显著增加了住院时间，并未导致器官损害或其他严重后果。病例如下：患者，女性，67岁，因“结肠恶性肿瘤”入院治疗。4月26日 8:45给予参麦注射液50ml加入0.9%氯化钠注射液100ml后静脉滴注，滴速20滴/分，静点15分钟后患者出现胸闷、喘憋、呼吸困难，周身关节疼痛，测血压190/110mmHg，脉搏104次/分，立即停用参麦注射液，给予更换输液器，给予地塞米松注射液静脉注射，2分钟后患者症状缓解，10分钟后复测血压130/80mmHg，症状明显好转。

3 讨论

3.1 ADR发生原因分析

3.1.1 药物因素

中药注射剂通常是由多药材组成的复方，每味中药成分也多样复杂，部分中药活性药物成分还未明确。过敏反应可能与中药注射剂中包含的活性成分及相关杂质种类多样、相互作用繁杂有关，如药材普遍含有的蛋白质、多糖、多肽等大分子物质在制备过程中难以彻底除去，均有可能成为潜在抗原而诱导免疫反应^[2]。药材辅料也可作为过敏原诱发过敏反应。

3.1.2 物理因素

温度、光线、空气中氧气、金属离子、湿度水分和包装材料以及药物存放时间等都可能导致药物的稳定性被破坏，从而产生过敏反应、呼吸系统损害、消化系统损害等不良反应^[3]。

3.1.3 化学因素

中药注射剂的组成复杂，某些成分的稳定性相对也差，使用不恰当的溶媒或混合配伍其他药物时易出现浑浊、产生微粒等现象。

经调查，笔者报道的5例参麦注射液导致的速发型药品不良反应中，3例使用0.9%氯化钠注射液稀释后给药，而药品说明书中要求使用5%葡萄糖注射液250-500ml稀释后给药。有学者认为，参麦注射液pH为4-6.5，偏酸性，与0.9%氯化钠注射液配伍后会产生不溶性微粒易引起不良反应，建议使用5%或10%的葡萄糖溶液稀释后注射^[3]。

为减少不良反应的发生，在输液时应该按照药物的理化特点来选择溶媒的种类。根据《中成药临床应用指导原则》，中药注射液应单独使用，严禁混合配伍，不得与除说明书限定溶媒外的其他任何药物配伍后滴注。

3.1.4 患者因素

本调查中中药注射剂引发的ADR报告人群中，60岁以上患者占52.38%（11/21）。由于老年人组织器官逐渐老化，各系统功能降低，尤其肝肾功能的衰退，导致机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄等功能减弱。另外，老年人常合并多种疾病，用药种类相对较多，进一步增加了老年人发生不良反应的风险。

国家药品不良反应监测年度报告（2019年）监测到老年患者年龄分布中65-69岁患者占32.9%，70-74岁老年患者占25.3%。其中，中药相关不良反应中，65岁以上患者占28.2%^[4]。

因此，老年患者使用药品尽量做到用药个体化、减少药品种类、加强用药前和用药期间监护与监测。

3.2 中药注射剂相关ADR的监测与处理

3.2.1 中药注射剂安全性监管进一步增强

近些年，国家对中药注射剂的使用安全性更加重视。2008年《中药注射剂临床使用基本原则》^[5]发布；2009年,国家药监局启动了中药注射剂安全性再评价研究，并印发了7个技术指导原则规范中药注射剂安全性再评价。2011年,国家中医药管理局组织专家撰写的《中药注射剂临床应用指南》出版。2018年，国家药品不良反应监测中心召开中药注射剂风险管理研讨会的企业座谈会阶段，使企业也积极参加到风险管理计划推进行动中，共同促进中药注射剂风险管理水平的提高。

3.2.2 中药注射剂相关ADR的处理

中药注射剂引起的不良反应主要表现为过敏样反应、过敏性休克、寒战、发热、呼吸困难、胸闷、心 悸、瘙痒、皮疹、恶心、呕吐等^[6]。中药注射剂相关ADR具有多发性、普遍性，临床表现多样性，批次间不良反应差异性大，不可预知和不确定性等特点。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。一旦发生中药注射剂相关的药物不良反应，及时、有效的对症药物治疗可缩短的ADR的持续时间。

参考文献：

[1] 易艳，李春英，张宇实,等.3种中药注射剂类过敏反应评价及其机制探讨[J].中国中药杂志，2015，40（14）：2711-2716.

[2] 章海风，翟成凯，郑艳泽.中药注射剂致敏反应的研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2010,16(10):204-206.

[3] 谭乐俊，王萌，朱彦.中药注射剂的不良反应研究进展[J].中国中药杂志，2014，39（20）：3889-3898.

[4] 国家药品监督管理局药品评价中心.关于发布国家药品不良反应监测年度报告（2019年）的通告[S].2020-04-10.

[5] 卫生部、国家食品药品监督管理局、国家中医药管理局.关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知[S]（卫医政发〔2008〕71号）.2008-12-24.

[6] 国家食品药品监督管理总局.国家药品不良反应监测年度报告(2014年)[J].中国药物评价，2015，32（4）：252-256.